Vemurafenib bei Kindern mit rezidivierenden/refraktären BRAF-Gen-V600E (BRAFV600E)-mutierten Gliomen

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch bestätigter Diagnose eines Glioms (WHO-Grade I-IV) sind teilnahmeberechtigt. Patiententumoren müssen im Zentrallabor für Molekularpathologie der University of California, San Francisco (UCSF) positiv auf die BRAFV600E-Mutation getestet werden. Wenn die Mutation nicht durch einen früheren Test bestätigt werden kann und kein archivierter Tumor verfügbar ist, um das Vorhandensein einer BRAFV600E-Mutation zu bestätigen, müssen Patienten eine Tumorbiopsie erhalten, um eine Tumorprobe zur Bestätigung der Mutation zu entnehmen.
• Der Patient muss bei der Registrierung für die Sicherheitsstudie jünger als 18 Jahre sein. Die Patienten müssen für Phase 0 und Wirksamkeitskohorten < 25 Jahre alt sein.
• Patienten mit neurologischen Defiziten sollten mindestens 1 Woche vor der Registrierung stabile Defizite aufweisen.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten (oder Apfelmus, wenn ein Teil der Bioverfügbarkeit sechs Patientenkohorten "zerkleinert" hat) zu schlucken.
• Beim Patienten muss innerhalb von zwei Wochen nach der ersten Dosis des Arzneimittels eine Magnetresonanztomographie (MR) durchgeführt werden.
• Karnofsky Performance Scale (KPS für > 16 Jahre) oder Lansky Performance Score (LPS für ≤ 16 Jahre) ≥ 60, bewertet innerhalb von zwei Wochen vor der Registrierung.
• Der Patient muss vor der Studienregistrierung mindestens eine vorherige Therapie außer einer Operation – Bestrahlung oder Chemotherapie (entweder zytotoxische oder biologische Mittel) – versagt haben. Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.
• Myelosuppressive Chemotherapie: Die Patienten müssen ihre letzte Dosis einer bekannten myelosuppressiven Chemotherapie gegen Krebs mindestens drei Wochen vor Studienregistrierung oder mindestens sechs Wochen bei Nitrosoharnstoff erhalten haben.
• Biologisches Mittel: Der Patient muss sich von einer möglicherweise mit dem Mittel verbundenen Toxizität erholt haben und seine letzte Dosis des biologischen Mittels ≥ 7 Tage vor der Studienregistrierung erhalten haben.
• Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls sollte mit der Studienleitung besprochen werden.
• Bei biologischen Wirkstoffen mit verlängerter Halbwertszeit sollte das angemessene Intervall seit der letzten Behandlung vor der Registrierung mit dem Studienleiter besprochen werden.
• Behandlung mit monoklonalen Antikörpern: Vor der Registrierung müssen mindestens drei Halbwertszeiten verstrichen sein. Solche Patienten sollten vor der Registrierung mit dem Studienleiter besprochen werden.
• Strahlung: Patienten müssen haben:
• Hatten ihre letzte Fraktion der lokalen Bestrahlung des Primärtumors ≥ 12 Wochen vor der Registrierung; Ermittler werden daran erinnert, potenziell geeignete Fälle zu überprüfen, um Verwechslungen mit Pseudoprogression zu vermeiden.
• Hatten ihre letzte Fraktion der kraniospinalen Bestrahlung oder Ganzkörperbestrahlung > 12 Wochen vor der Registrierung
• Knochenmarktransplantation: Der Patient muss:
• ≥ 6 Monate seit der allogenen Knochenmarktransplantation vor der Registrierung
• ≥ 3 Monate seit autologem Knochenmark/Stammzellen vor der Registrierung
• Kortikosteroide: Patienten, die Dexamethason erhalten, müssen mindestens 1 Woche vor der Registrierung eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten.
• Wachstumsfaktoren: Absetzen aller koloniebildenden Wachstumsfaktoren für mindestens 1 Woche vor der Registrierung (Filgrastim, Sargramostim, Erythropoetin) und mindestens 2 Wochen für lang wirkende Formulierungen.
• Organfunktion: Dokumentiert innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung und innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn.
• Ausreichende Knochenmarkfunktion:
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/μl (nicht unterstützt)
• Blutplättchen ≥ 75.000/μl (nicht unterstützt)
• Hämoglobin ≥ 8 g/dL (kann unterstützt werden)
• Ausreichende Leberfunktion:
• Gesamtbilirubin < 1,5-fache Altersobergrenze
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) (ALT/AST) ≤ 2,5-fache institutionelle Obergrenze des Altersnormalwerts
• Ausreichende Nierenfunktion:
• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 oder ein Serumkreatinin basierend auf dem Alter wie folgt: Weniger als oder gleich 5 Jahre alt = Maximales Serumkreatinin (mg/dl) von 0,8; Älter als 5, aber 10 Jahre oder jünger = Maximales Serumkreatinin (mg/dL) von 1,0; Älter als 10, aber 15 Jahre oder jünger = Maximales Serumkreatinin (mg/dL) von 1,2; Älter als 15 Jahre = Maximales Serumkreatinin (mg/dL) von 1,5
• Elektrolyte:
• Natrium: ≥ 130 und ≤ 145 mmol/L
• Kalium: 3,4-4,8 mmol/l
• Kalzium: ≥ 7 mg/dl
• Magnesium: ≥ 0,7 mmol/L
• Ernährung:
• Albumin ≥ 3 g/dl
• Herz:
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall
• Patientinnen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Die Auswirkungen von Vemurafenib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer der Anwendung einer adäquaten Empfängnisverhütung zustimmen: (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme und für vier Wochen nach der Verabreichung von Vemurafenib aufhört. Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Wochen nach Abschluss der Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Alle Hautläsionen, die für Keratoakanthome/kutanes Plattenepithelkarzinom (cSCC) verdächtig sind und bei der Grunduntersuchung beim Dermatologen festgestellt wurden, müssen exzidiert worden sein.
• Eine unterzeichnete Einverständniserklärung gemäß den institutionellen Richtlinien muss eingeholt werden.

Spezifische Einschlusskriterien für die präoperative Kohorte:

• Patienten unter 25 Jahren kommen für die präoperative Kohorte in Frage. Patienten im Alter zwischen 18 und 25 Jahren werden mit der von der FDA für Erwachsene zugelassenen Dosis von 960 mg BID behandelt und können sofort aufgenommen werden. Patienten unter 18 Jahren werden in die pädiatrische MTD aufgenommen und behandelt, sobald diese in der Sicherheitskohorte definiert ist.
• Chirurgische Patienten müssen einen Tumor haben, der entfernt/verkleinert werden muss und für den Neurochirurgen zugänglich ist. Die Notwendigkeit einer Operation muss so sein, dass der Patient das Medikament 10 Tage vor der Operation einnehmen kann.

Spezifische Einschlusskriterien für die Expansionskohorte:

• Die Expansionskohorte wird eröffnet, wenn die Wirkstoffspiegel im Gewebe in der präoperativen Kohorte die Kriterien erfüllen (die Wirkstoffkonzentration im Tumorgewebe beträgt mehr als 50 nM). Patienten unter 25 Jahren kommen für die Erweiterungskohorte infrage. Patienten zwischen 18 und 25 Jahren nehmen eine Erwachsenendosis von 960 mg zweimal täglich ein. Patienten unter 18 Jahren erhalten die in der Sicherheitskohorte definierte MTD.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit klinisch signifikanten, nicht damit zusammenhängenden systemischen Erkrankungen (schwerwiegende Infektionen oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen), die wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen.
• Alle Patienten mit bekannter klinischer Diagnose von Neurofibromatose Typ 1 sind ausgeschlossen.
• Patienten, die eine andere Krebs- oder Prüfmedikamententherapie erhalten.
• Patienten mit unkontrollierten Anfällen sind für die Studie nicht geeignet.
• Frühere Anwendung von BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib, GSK2118436 oder Sorafenib.
• Patienten mit einem QTc-Intervall > 450 ms oder anderen Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese mit langem QT-Intervall-Syndrom), einschließlich Herzinsuffizienz, die Klasse III und New York Heart Association (NYHA) erfüllt IV-Definitionen sind ausgeschlossen.
• Erforderliche Einnahme eines Begleitmedikaments, das das QT-Intervall verlängern kann. Eine umfassende Liste von Wirkstoffen, die QTc-Verlängerung verursachen können, finden Sie unter http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/browse-drug-list.cfm?alpha=A
• Patienten, die nicht in der Lage sind, zu Nachsorgeuntersuchungen zurückzukehren oder Nachsorgeuntersuchungen zu erhalten, die zur Beurteilung der Toxizität der Therapie erforderlich sind.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Vemurafenib zurückzuführen sind.
• Negatives Ergebnis des an der UCSF durchgeführten BRAFV600E-Screening-Tests.