カポジ肉腫患者におけるセルメチニブの研究 (SCART)
2019年2月18日 更新者：Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust
AIDS関連カポジ肉腫（KS）における高活性抗レトロウイルス療法（HAART）と組み合わせた経口MEK阻害剤セルメチニブ（AZD6244 Hyd-Sulphate）の第I / II相試験。
がんは、ヒト免疫不全ウイルス (HIV) と共に生きる個人の主な死因であり、カポジ肉腫 (KS) は依然として最も一般的な HIV 関連のがんです。
KS は、個人が HIV と別のウイルスであるヒト ヘルペス ウイルス 8 (HHV-8) の両方に感染したときに発生します。
実験室での研究では、HHV-8 が KS 病変内の生物学的経路を刺激し、その成長を促進できることが示されています。
セルメチニブはこれらの経路を標的とするため、KS の有用な新しい治療法になる可能性があります。
この試験の第I相は、セルメチニブの使用に最適な用量を特定し、HIV感染を制御するためにHIV患者が受ける抗ウイルス治療に対するセルメチニブ治療の効果を調査することを目的としています。
この試験の第II相では、第I相で決定された最適な用量でセルメチニブがKSの治療としてどの程度効果があるかを調査します。
調査の概要
詳細な説明
背景と根拠
HIVとKS
英国 (UK) における HIV の有病率は上昇しており、約 83,000 人が HIV とともに生きており、年間 (pa) 7,000 の新しい症例が発生しています。 診断時に、患者の 3 分の 1 は重度の免疫抑制を示し、分化群 4 (CD4) 陽性細胞数は 200/mm3 未満であり (HPA、2009 年)、これは日和見感染およびさまざまな腫瘍の増加に関連しています。 がんは HIV と共に生きる個人の主要な死因であり、KS は依然として最も一般的な AIDS 関連の悪性腫瘍です。 高活性抗レトロウイルス療法 (HAART) 時代に追跡された英国の前向きコホートでは、HIV 陽性患者の 5.5% が KS を発症した (Stebbing et al., 2006)。
KS は、HIV とヒト ヘルペス ウイルス 8 (HHV-8) の同時感染に関連しています。 患者は通常、多発性皮膚疾患を呈し、しばしば関連するリンパ浮腫を伴います。 皮膚外疾患は、通常、消化管、肺、肝臓、および脾臓に関与します。 初期の KS では、HAART の開始で疾患を制御するのに十分である可能性があり、放射線療法は限局性疾患に有益です (Di Lorenzo et al., 2007)。 現在、進行性の限局性疾患に対する唯一の代替手段は、細胞傷害性化学療法です。
リポソーム アントラサイクリンまたはタキサンによる細胞傷害性化学療法は、広範な皮膚 KS、広範な口腔疾患、または症候性内臓病変のある患者に適応となります (Bower et al., 2008)。 ペグ化リポソーム ドキソルビシン (PLD) 20mg/m2 を 3 週間毎に HAART と組み合わせた第一選択療法は、患者の 55% で腫瘍反応を示し、無増悪生存期間 (PFS) の中央値は 22 週間であると報告されています (Cooley et al., 2007 ）。 低用量のパクリタキセル (100mg/m2 を 2 週間ごと) による二次治療では、PFS の中央値が 39 週間で 56% の奏効率が得られると報告されています (Tulpule et al., 2002)。 しかし、化学療法と新しい治療法の代替手段にもかかわらず、患者の大半は改善が必要です。
設計の正当化
セルメチニブは、進行性固形悪性腫瘍患者を対象に、単剤療法および細胞毒性化学療法との併用療法として、多数の第 I 相および第 II 相試験で試験されています。 これらの患者では、毒性プロファイルと推奨用量が確立されています。 セルメチニブは、HAART と組み合わせてテストされていません。 セルメチニブと HAART の間に有意な相互作用は予測されていませんが、これらの薬剤を併用した場合の薬物動態効果を調査するには、第 I 相試験が必要です。 特に、セルメチニブが HAART の有効性を低下させないことを立証したいと考えています。
この試験は、HIV 関連 KS の潜在的な治療法としてのセルメチニブの使用を調査する非盲検の多施設第 I/II 相試験です。 フェーズ I は、単剤療法または細胞傷害性化学療法との併用で推奨される用量レベルよりも 1 つ低い用量レベルで開始する用量設定試験です。 第I相の目的は、セルメチニブがHAARTの有効性を低下させないことを証明しながら、HAARTを受けている患者におけるセルメチニブの最大耐用量（MTD）を特定することです。 第 II 相は、KS の治療としてのセルメチニブの有効性の証拠を提供することを目的としています。 有効性の証拠は、治療に対する客観的な反応率によって評価され、将来の無作為化第 II/III 相試験のプロトコルを開発するために使用されます。
研究の種類
介入
入学 (実際)
19
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Brighton、イギリス、BN2 5BE
- Brighton and Sussex University Hospitals
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Glasgow、イギリス、G12 0YN
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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London、イギリス、NW3 2QG
- Royal Free Hospital
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London、イギリス、SW10 9NH
- Chelsea & Westminster Hospital
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Manchester、イギリス、M20 4BX
- The Christie Hospital
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Sheffield、イギリス、S10 2SJ
- Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 組織学的に確認されたKS。
- -ACTG基準による測定可能な疾患。
- 過去 6 か月間の疾患の進行の証拠。 -試験治療を開始する前の1か月以内に抗がん治療を受けていません。
- -化学療法を必要としない進行性皮膚または結節性KS、または細胞毒性化学療法後の進行性KS。
十分な血液学的機能:
- ヘモグロビン≧9g/dL
- -絶対好中球数≧1.5 x 10 9/L
- 血小板 ≥ 100 x 10 9/L
十分な肝機能:
- -血清ビリルビン≤1.5 x正常上限（ULN）、ただし、患者が抗レトロウイルス薬アタザナビル（上限なし）で確立され、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）レベル≤2.5 x ULN
- ALT ≤ 2.5 x ULN
- AST≦2.5×ULN
十分な腎機能:
- -血清クレアチニンクリアランス> 50 ml /分（Cockcroft-Gaultフォーミュラまたは24時間尿収集）。
- 左心室機能 >50% 正常
- 年齢は18歳以上。
- -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2。
- セルメチニブの場合、妊娠可能な年齢と妊娠の可能性のある女性は、研究に参加する前に妊娠検査で陰性でなければならず、適切な避妊方法を使用している必要があります。これは、治療中および研究治療終了後少なくとも4週間継続する必要があります。
- 男性患者は、治療中および研究治療が終了してから少なくとも16週間は効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります（バリア避妊は、HIVに感染しているすべての個人に推奨されます）。
- 書面によるインフォームドコンセント
除外基準:
- -HIVウイルス量> 200コピー/ ml。
- -Ras、Raf、またはMEK阻害剤による以前の治療。
- 活発な日和見感染症。
- 既知のB型肝炎、C型肝炎。
- -制御されていない高血圧の臨床的証拠（収縮期血圧> 150 mmHgまたは拡張期血圧> 90 mmHg ≥ 1時間間隔の2つの測定値）。
- -心不全の臨床的証拠（ニューヨーク心臓協会≥クラスII）。
- -心房細動の臨床的証拠（心拍数> 100 bpm）または不安定な虚血性心疾患（治療開始前の6か月以内の心筋梗塞または週1回以上の硝酸塩の使用を必要とする狭心症）。
- -セルメチニブ開始前4週間以内の大手術。
- プロトコルの遵守を妨げる可能性のある心理的、家族的、社会学的または地理的状態の証拠。
- -患者が研究に参加すべきではないという治験責任医師による臨床的判断。
- 難治性の吐き気、嘔吐、慢性胃腸疾患（例： 炎症性腸疾患）または十分な吸収を妨げる重大な腸切除。
- -登録から28日以内の治験薬による治療
- 妊娠中または授乳中の女性。
- 日本人の人種。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：セルメチニブ治療
フェーズ I は、HAART と組み合わせたセルメチニブの最大耐用量を発見するための用量設定試験です。
第II相では、第I相で発見された第II相の推奨用量でカポジ肉腫を治療するためのセルメチニブの有効性を検討します。
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治療スケジュールでは、セルメチニブを毎日同じ時間に 1 日 1 回、または約 12 時間間隔で 1 日 2 回服用する必要があります。 セルメチニブは、食事の少なくとも 2 時間後と次の食事の 1 時間前に水で服用する必要があります。 セルメチニブカプセルは、疾患の進行が起こらない限り、連続 21 日サイクル (6 サイクル) で投与されます。 フェーズ I では、4 つの潜在的な投与レベルがありました。 レベル -1 - 50mg 1 日 1 回 (od) (1 日合計 50mg) レベル 1 (フェーズ I の開始用量レベル) - 50mg 隔日 (bd) (1 日合計 100mg) レベル 2 - 75mg bd (1 日合計 150mg) レベル 3 - 1 日 100mg (1 日合計 200mg) フェーズ I が完了し、フェーズ II の推奨用量として 75 mg bd が特定されました。 フェーズ II が開始され、セルメチニブ 75 mg bd の用量を使用しています。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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HAARTと併用したセルメチニブの毒性
時間枠：3.5年
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この研究の第 I 相の主な目的は、拡張された第 II 相コホートで使用するための、HAART と組み合わせたセルメチニブの安全な用量 (第 II 相推奨用量と呼ばれる) を特定することです。
推奨される第II相用量は、用量漸増アルゴリズムを使用して解明されます。これは、特定の用量レベルで患者をコホートに割り当てるか、特定の用量レベルに割り当てられた患者数を拡大するために使用されます。用量制限毒性と呼ばれる毒性 (有害事象に関する共通用語基準 (CTCAE) バージョン 4.0 による)。
用量制限毒性は、推奨されるフェーズ II 用量を得るためにフェーズ I でのみ記録されます。
ただし、すべての毒性/有害事象は、CTCAE バージョン 4.0 に従って、試験のフェーズ I と II の両方で記録されます。
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3.5年
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セルメチニブ治療に対する客観的奏効率
時間枠：3.5年
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治療に対する客観的な奏効率は、AIDS Clinical Trials Group (ACTG) Oncology Committee Documentation of Disease and Definition of Response 基準を使用して評価されます。
これは、推奨されるフェーズ II 用量が 10% 未満の患者で客観的な反応をもたらすという帰無仮説を検証するための有効性の主要な尺度となります。
推奨されるフェーズ II 用量が 30% 以上の患者で客観的な反応をもたらすという対立仮説もテストされます。
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3.5年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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末梢血単核細胞 (PBMC) サブスタディ
時間枠：3.5年
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PBMC に対するセルメチニブ治療の効果は、これらの細胞を分離し、以下の分析に供することによって評価されます。
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3.5年
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完了したサイクル数
時間枠：3.5年
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患者が試験治療を中止すると、患者が受けたHAARTと組み合わせたセルメチニブ治療のサイクル数が記録されます。
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3.5年
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HIV ウイルス量と CD4 数
時間枠：3.5年
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HIV コントロールは、HIV-1 ウイルス負荷と CD4 の評価を通じて監視されます 試験中の細胞数。
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3.5年
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HAART 薬物レベル
時間枠：2年
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HAART薬物の薬物動態を評価して、HAART薬物代謝に対するセルメチニブの効果を発見します（第I相のみ）。
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2年
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セルメチニブと代謝物の血清レベル
時間枠：2年
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セルメチニブとその代謝物の薬物動態を評価して、セルメチニブ代謝に対する HAART の効果を発見します (第 I 相のみ)。
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2年
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血清血管新生バイオマーカーレベル
時間枠：3.5年
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HAARTと組み合わせたセルメチニブの薬力学的効果は、以下によって評価されます： -
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3.5年
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無増悪サバイバル
時間枠：3.5年
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無増悪生存期間は、ACTG基準を使用して、各患者のセルメチニブ治療の開始から6か月間評価されます。
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3.5年
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
協力者
捜査官
- 主任研究者：Mark Bower, Professor、Chelsea & Westminster Hospital, London
- 主任研究者：Diana Ritchie, Dr.、Beatson West of Scotland Cancer Centre, Glasgow
- 主任研究者：Sarah Westwell, Dr.、Royal Sussex County Hospital, Brighton
- 主任研究者：Michael Leahy, Dr、The Christie Hospital, Manchester
- 主任研究者：Robin Young, Dr、West Park Hospital, Sheffield
- 主任研究者：Grant Stewart, Dr、Royal Free Hospital NHS Foundation Trust
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Krown SE, Metroka C, Wernz JC. Kaposi's sarcoma in the acquired immune deficiency syndrome: a proposal for uniform evaluation, response, and staging criteria. AIDS Clinical Trials Group Oncology Committee. J Clin Oncol. 1989 Sep;7(9):1201-7. doi: 10.1200/JCO.1989.7.9.1201.
- Adjei AA, Cohen RB, Franklin W, Morris C, Wilson D, Molina JR, Hanson LJ, Gore L, Chow L, Leong S, Maloney L, Gordon G, Simmons H, Marlow A, Litwiler K, Brown S, Poch G, Kane K, Haney J, Eckhardt SG. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral, small-molecule mitogen-activated protein kinase kinase 1/2 inhibitor AZD6244 (ARRY-142886) in patients with advanced cancers. J Clin Oncol. 2008 May 1;26(13):2139-46. doi: 10.1200/JCO.2007.14.4956. Epub 2008 Apr 7.
- Cooley T, Henry D, Tonda M, Sun S, O'Connell M, Rackoff W. A randomized, double-blind study of pegylated liposomal doxorubicin for the treatment of AIDS-related Kaposi's sarcoma. Oncologist. 2007 Jan;12(1):114-23. doi: 10.1634/theoncologist.12-1-114.
- Banerji U, Camidge DR, Verheul HM, Agarwal R, Sarker D, Kaye SB, Desar IM, Timmer-Bonte JN, Eckhardt SG, Lewis KD, Brown KH, Cantarini MV, Morris C, George SM, Smith PD, van Herpen CM. The first-in-human study of the hydrogen sulfate (Hyd-sulfate) capsule of the MEK1/2 inhibitor AZD6244 (ARRY-142886): a phase I open-label multicenter trial in patients with advanced cancer. Clin Cancer Res. 2010 Mar 1;16(5):1613-23. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2483. Epub 2010 Feb 23.
- Bodoky G, Timcheva C, Spigel DR, La Stella PJ, Ciuleanu TE, Pover G, Tebbutt NC. A phase II open-label randomized study to assess the efficacy and safety of selumetinib (AZD6244 [ARRY-142886]) versus capecitabine in patients with advanced or metastatic pancreatic cancer who have failed first-line gemcitabine therapy. Invest New Drugs. 2012 Jun;30(3):1216-23. doi: 10.1007/s10637-011-9687-4. Epub 2011 May 19. Erratum In: Invest New Drugs. 2012 Jun;30(3):1272-3.
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- Tulpule A, Groopman J, Saville MW, Harrington W Jr, Friedman-Kien A, Espina BM, Garces C, Mantelle L, Mettinger K, Scadden DT, Gill PS. Multicenter trial of low-dose paclitaxel in patients with advanced AIDS-related Kaposi sarcoma. Cancer. 2002 Jul 1;95(1):147-54. doi: 10.1002/cncr.10634.
- Vart RJ, Nikitenko LL, Lagos D, Trotter MW, Cannon M, Bourboulia D, Gratrix F, Takeuchi Y, Boshoff C. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-encoded interleukin-6 and G-protein-coupled receptor regulate angiopoietin-2 expression in lymphatic endothelial cells. Cancer Res. 2007 May 1;67(9):4042-51. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-3321.
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- Yang X, Gabuzda D. Regulation of human immunodeficiency virus type 1 infectivity by the ERK mitogen-activated protein kinase signaling pathway. J Virol. 1999 Apr;73(4):3460-6. doi: 10.1128/JVI.73.4.3460-3466.1999.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2012年6月15日
一次修了 (実際)
2015年9月30日
研究の完了 (実際)
2017年12月20日
試験登録日
最初に提出
2012年8月17日
QC基準を満たした最初の提出物
2012年12月14日
最初の投稿 (見積もり)
2012年12月19日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2019年2月20日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2019年2月18日
最終確認日
2019年2月1日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- STH16059
- 2011-003099-35 (EudraCT番号)
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