Uno studio di Selumetinib in pazienti con sarcoma di Kaposi (SCART)

CONTESTO E RAZIONALE

HIV E KS

La prevalenza dell'HIV nel Regno Unito (Regno Unito) è in aumento con circa 83.000 persone affette da HIV e 7.000 nuovi casi all'anno (pa). Alla diagnosi, un terzo dei pazienti presenta una grave immunosoppressione con un cluster di differenziazione 4 (CD4) conta cellulare positiva inferiore a 200/mm3 (HPA, 2009), che è associata a infezioni opportunistiche e ad un aumento di vari tumori. Il cancro è una delle principali cause di morte nelle persone che vivono con l'HIV e il KS rimane il tumore maligno associato all'AIDS più comune. In una coorte prospettica del Regno Unito seguita nell'era della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), il 5,5% dei pazienti sieropositivi ha sviluppato KS (Stebbing et al., 2006).

KS è associato alla co-infezione da HIV e herpesvirus-8 umano (HHV-8). I pazienti tipicamente presentano una malattia cutanea multifocale spesso con linfedema associato. La malattia extracutanea coinvolge comunemente il tratto gastrointestinale, il polmone, il fegato e la milza. Per il SK precoce, l'inizio della HAART può essere sufficiente per controllare la malattia e la radioterapia è di beneficio per la malattia localizzata (Di Lorenzo et al., 2007). Attualmente l'unica alternativa per la malattia progressiva localizzata è la chemioterapia citotossica.

La chemioterapia citotossica con antraciclina liposomiale o taxani è indicata nei pazienti con SK cutaneo diffuso, malattia orale estesa o coinvolgimento viscerale sintomatico (Bower et al., 2008). È stato riportato che la doxorubicina liposomiale pegilata (PLD) 20 mg/m2 ogni 3 settimane come terapia di prima linea in combinazione con HAART fornisce una risposta tumorale nel 55% dei pazienti e una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 22 settimane (Cooley et al., 2007 ). È stato riportato che la terapia di seconda linea con paclitaxel a basso dosaggio (100 mg/m2 ogni 2 settimane) fornisce un tasso di risposta del 56% con una PFS mediana di 39 settimane (Tulpule et al., 2002). Tuttavia, sono necessari la maggior parte dei progressi dei pazienti nonostante la chemioterapia e nuove alternative terapeutiche.

GIUSTIFICAZIONE DEL DESIGN

Selumetinib è stato testato in una serie di studi di fase I e fase II sia in monoterapia che in combinazione con chemioterapia citotossica in pazienti con neoplasie solide avanzate. In questi pazienti sono stati stabiliti un profilo di tossicità e una dose raccomandata. Selumetinib non è stato testato in combinazione con HAART. Non sono previste interazioni significative tra Selumetinib e HAART, tuttavia è necessario uno studio di fase I per studiare gli effetti farmacocinetici della combinazione di questi farmaci. In particolare desideriamo stabilire che Selumetinib non ridurrà l'efficacia della HAART.

Questo studio è uno studio di fase I/II multicentrico in aperto per studiare l'uso di selumetinib come potenziale trattamento per il KS associato all'HIV. La fase I è uno studio accelerato di determinazione della dose con dosaggio che inizia a 1 livello di dose inferiore a quello raccomandato per la monoterapia o in combinazione con la chemioterapia citotossica. Gli obiettivi della fase I sono identificare una dose massima tollerata (MTD) per selumetinib nei pazienti in HAART, dimostrando che selumetinib non riduce l'efficacia della HAART. La fase II mira a fornire prove dell'efficacia di selumetinib come trattamento per KS. La prova dell'efficacia sarà valutata attraverso il tasso di risposta obiettiva al trattamento e sarà utilizzata per sviluppare un protocollo per un futuro studio randomizzato di fase II/III.