Un estudio de selumetinib en pacientes con sarcoma de Kaposi (SCART)

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN

VIH Y KS

La prevalencia del VIH en el Reino Unido (UK) está aumentando con alrededor de 83.000 personas que viven con el VIH y 7.000 casos nuevos por año (pa). En el momento del diagnóstico, un tercio de los pacientes presenta inmunosupresión grave con un conteo de células positivas de grupo de diferenciación 4 (CD4) inferior a 200/mm3 (HPA, 2009), lo que se asocia con infecciones oportunistas y un aumento de varios tumores. El cáncer es una de las principales causas de muerte en las personas que viven con el VIH, y el KS sigue siendo la neoplasia maligna más común asociada con el SIDA. En una cohorte prospectiva del Reino Unido seguida en la era de la terapia antirretroviral altamente activa (HAART), el 5,5 % de los pacientes con VIH desarrollaron KS (Stebbing et al., 2006).

El KS está asociado con la coinfección por el VIH y el herpesvirus humano-8 (HHV-8). Los pacientes suelen presentar una enfermedad cutánea multifocal, a menudo con linfedema asociado. La enfermedad extracutánea comúnmente involucra el tracto gastrointestinal, los pulmones, el hígado y el bazo. Para el KS temprano, el inicio de HAART puede ser suficiente para controlar la enfermedad y la radioterapia es beneficiosa para la enfermedad localizada (Di Lorenzo et al., 2007). Actualmente la única alternativa para la enfermedad progresiva localizada es la quimioterapia citotóxica.

La quimioterapia citotóxica con antraciclinas liposomales o taxanos está indicada en pacientes con KS cutáneo generalizado, enfermedad oral extensa o afectación visceral sintomática (Bower et al., 2008). Se informa que la doxorrubicina liposomal pegilada (PLD) 20 mg/m2 cada 3 semanas como terapia de primera línea en combinación con HAART proporciona una respuesta tumoral en el 55 % de los pacientes y una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de 22 semanas (Cooley et al., 2007). ). Se informa que la terapia de segunda línea con dosis bajas de paclitaxel (100 mg/m2 cada 2 semanas) brinda una tasa de respuesta del 56 % con una mediana de SLP de 39 semanas (Tulpule et al., 2002). Sin embargo, la mayoría de los pacientes progresan a pesar de la quimioterapia y se requieren nuevas alternativas de tratamiento.

JUSTIFICACIÓN DEL DISEÑO

Selumetinib se probó en varios ensayos de fase I y fase II tanto como monoterapia como en combinación con quimioterapia citotóxica en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas. Se ha establecido un perfil de toxicidad y una dosis recomendada en estos pacientes. Selumetinib no se ha probado en combinación con HAART. No se prevén interacciones significativas entre Selumetinib y HAART; sin embargo, se requiere un estudio de fase I para investigar los efectos farmacocinéticos de la combinación de estos fármacos. En particular, deseamos establecer que Selumetinib no reducirá la eficacia de HAART.

Este ensayo es un estudio abierto multicéntrico de fase I/II para investigar el uso de selumetinib como tratamiento potencial para el KS asociado al VIH. La Fase I es un estudio acelerado de búsqueda de dosis con dosificación que comienza en 1 nivel de dosis por debajo del recomendado para monoterapia o en combinación con quimioterapia citotóxica. Los objetivos de la fase I son identificar una dosis máxima tolerada (DMT) de selumetinib en pacientes que reciben TARGA y demostrar que selumetinib no reduce la eficacia de TARGA. La Fase II tiene como objetivo proporcionar evidencia de la eficacia de selumetinib como tratamiento para el KS. La evidencia de eficacia se evaluará a través de la tasa de respuesta objetiva al tratamiento y se utilizará para desarrollar un protocolo para un futuro estudio aleatorizado de fase II/III.