En studie av Selumetinib hos patienter med Kaposis sarkom (SCART)

BAKGRUND OCH BAKGRUND

HIV OCH KS

Prevalensen av hiv i Storbritannien (UK) ökar med cirka 83 000 som lever med hiv och 7 000 nya fall per år (pa). Vid diagnos har en tredjedel av patienterna allvarlig immunsuppression med ett kluster av differentiering 4 (CD4) positivt cellantal mindre än 200/mm3 (HPA, 2009), vilket är associerat med opportunistiska infektioner och en ökning av olika tumörer. Cancer är en ledande dödsorsak hos individer som lever med HIV, och KS är fortfarande den vanligaste AIDS-associerade maligniteten. I en brittisk prospektiv kohort som följdes under eran med hög aktiv antiretroviral terapi (HAART) utvecklade 5,5 % av HIV-positiva patienter KS (Stebbing et al., 2006).

KS är associerat med samtidig infektion med HIV och humant herpesvirus-8 (HHV-8). Patienter uppvisar vanligtvis multifokal kutan sjukdom ofta med associerat lymfödem. Extrakutan sjukdom involverar vanligtvis mag-tarmkanalen, lungan, levern och mjälten. För tidig KS kan initiering av HAART vara tillräckligt för att kontrollera sjukdomen och strålbehandling är till fördel för lokaliserad sjukdom (Di Lorenzo et al., 2007). För närvarande är det enda alternativet för progressiv lokaliserad sjukdom cytotoxisk kemoterapi.

Cytotoxisk kemoterapi med liposomalt antracyklin eller taxaner, är indicerat hos patienter med utbredd kutan KS, omfattande oral sjukdom eller symtomatisk visceral involvering (Bower et al., 2008). Pegylerat liposomalt doxorubicin (PLD) 20 mg/m2 q 3 veckor som förstahandsbehandling i kombination med HAART rapporteras ge tumörsvar hos 55 % av patienterna och medianprogressionsfri överlevnad (PFS) på 22 veckor (Cooley et al., 2007) ). Andra linjens behandling med lågdos paklitaxel (100 mg/m2 q 2 veckor) rapporteras ge en svarsfrekvens på 56 % med median PFS på 39 veckor (Tulpule et al., 2002). Men majoriteten av patienternas framsteg trots kemoterapi och nya behandlingsalternativ krävs.

MOTIVERING FÖR DESIGN

Selumetinib har testats i ett antal fas I- och fas II-studier som både monoterapi och kombinerat med cytotoxisk kemoterapi hos patienter med avancerade solida maligniteter. En toxicitetsprofil och rekommenderad dos har fastställts för dessa patienter. Selumetinib har inte testats i kombination med HAART. Inga signifikanta interaktioner förutsägs mellan Selumetinib och HAART, men en fas I-studie krävs för att undersöka de farmakokinetiska effekterna av att kombinera dessa läkemedel. Vi vill särskilt slå fast att Selumetinib inte kommer att minska effekten av HAART.

Denna studie är en öppen multicenter fas I/II-studie för att undersöka användningen av selumetinib som en potentiell behandling för HIV-associerad KS. Fas I är en accelererad dosfinnande studie med dosering som börjar vid 1 dosnivå under den som rekommenderas för monoterapi eller i kombination med cytotoxisk kemoterapi. Syftet med fas I är att identifiera en maximal tolererad dos (MTD) för selumetinib hos patienter på HAART samtidigt som selumetinib inte minskar effekten av HAART. Fas II syftar till att ge bevis på effektiviteten av selumetinib som behandling för KS. Bevis på effekt kommer att bedömas via objektiv svarsfrekvens på behandlingen och kommer att användas för att utveckla ett protokoll för en framtida randomiserad fas II/III-studie.