Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

A szelumetinib vizsgálata Kaposi-szarkómában szenvedő betegeknél (SCART)

2019. február 18. frissítette: Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust

Fázis I/II. Orális MEK-inhibitor szelumetinib (AZD6244 Hid-szulfát) vizsgálata Highly Active Anti-Retrovirális terápiával (HAART) kombinálva AIDS-szel összefüggő Kaposi-szarkómában (KS).

A rák a vezető halálok a humán immundeficiencia vírussal (HIV) élő egyéneknél, és a Kaposi-szarkóma (KS) továbbra is a leggyakoribb HIV-vel összefüggő rák. A KS akkor alakul ki, amikor az egyének HIV-vel és egy másik vírussal, a Human herpesvirus-8-cal (HHV-8) is megfertőződnek. Laboratóriumi vizsgálatok kimutatták, hogy a HHV-8 serkentheti a biológiai utakat a KS-léziókban, ami elősegíti azok növekedését. A szelumetinib ezeket az útvonalakat célozza meg, ezért hasznos új terápia lehet a KS számára. A vizsgálat I. fázisának célja a szelumetinib alkalmazásának legjobb adagjának meghatározása, és a szelumetinib-kezelés hatásainak vizsgálata a HIV-betegek vírusellenes kezelésében a HIV-fertőzés leküzdésére. Ennek a vizsgálatnak a II. fázisa azt vizsgálja, hogy a szelumetinib mennyire működik a KS kezelésében az I. fázisban meghatározott legjobb dózis mellett.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Megszűnt

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

HÁTTÉR ÉS INDOKOLÁS

HIV ÉS KS

A HIV prevalenciája az Egyesült Királyságban (Egyesült Királyság) növekszik: körülbelül 83 000 HIV-fertőzött él, és évente 7 000 új eset fordul elő. A diagnosztizáláskor a betegek egyharmadának súlyos immunszuppressziója van, a 200/mm3-nél kisebb differenciálódási 4-es (CD4) pozitív sejtszámmal (HPA, 2009), ami opportunista fertőzésekkel és különféle daganatok növekedésével jár. A rák a vezető halálok a HIV-fertőzöttek körében, és a KS továbbra is a leggyakoribb AIDS-szel összefüggő rosszindulatú daganat. Egy brit leendő kohorszban, amelyet a Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART) korszakban követtek, a HIV-pozitív betegek 5,5%-ánál alakult ki KS (Stebbing et al., 2006).

A KS a HIV és a humán herpeszvírus-8 (HHV-8) együttes fertőzésével jár. A betegek jellemzően multifokális bőrbetegségben szenvednek, gyakran társuló limfödémával. A bőrön kívüli betegségek általában a gyomor-bélrendszert, a tüdőt, a májat és a lépet érintik. Korai KS esetén a HAART megkezdése elegendő lehet a betegség kontrollálásához, és a sugárterápia előnyös a lokalizált betegség esetén (Di Lorenzo et al., 2007). Jelenleg a progresszív lokalizált betegség egyetlen alternatívája a citotoxikus kemoterápia.

A liposzómás antraciklinnel vagy taxánokkal végzett citotoxikus kemoterápia széles körben elterjedt bőr-KS-ben, kiterjedt szájbetegségben vagy tüneti zsigeri érintettségben szenvedő betegeknél javasolt (Bower és mtsai, 2008). A pegilált liposzómális doxorubicin (PLD) 20 mg/m2 3 hetes első vonalbeli terápiaként HAART-val kombinálva a jelentések szerint a betegek 55%-ánál tumorreakciót ad, és a progressziómentes túlélés (PFS) mediánja 22 hét (Cooley et al., 2007). ). Az alacsony dózisú paklitaxellel (100 mg/m2 2 hét alatt) végzett második vonalbeli terápia a jelentések szerint 56%-os válaszarányt ad 39 hetes medián PFS mellett (Tulpule és mtsai, 2002). Azonban a betegek többsége a kemoterápia és az új kezelési alternatívák ellenére is előrehalad.

A TERVEZÉS INDOKLÁSA

A szelumetinibet számos I. és II. fázisú vizsgálatban tesztelték, mind monoterápiaként, mind citotoxikus kemoterápiával kombinálva előrehaladott szolid rosszindulatú daganatos betegeknél. Ezeknél a betegeknél megállapították a toxicitási profilt és az ajánlott dózist. A szelumetinibet nem vizsgálták HAART-tal kombinálva. Nem várható jelentős kölcsönhatás a Selumetinib és a HAART között, azonban egy I. fázisú vizsgálat szükséges e gyógyszerek kombinációjának farmakokinetikai hatásainak vizsgálatához. Különösen azt szeretnénk megállapítani, hogy a Selumetinib nem csökkenti a HAART hatékonyságát.

Ez a vizsgálat egy nyílt elrendezésű, többközpontú, I/II. fázisú vizsgálat, amely a szelumetinib HIV-vel összefüggő KS lehetséges kezelési módjaként történő alkalmazását vizsgálja. Az I. fázis egy gyorsított dózismeghatározási vizsgálat, amelynek során az adagolást a monoterápiához vagy citotoxikus kemoterápiával kombinálva ajánlott dózisszintnél 1-gyel alacsonyabb dózisszinttel kezdik. Az I. fázis célja a szelumetinib maximális tolerált dózisának (MTD) meghatározása HAART-kezelésben részesülő betegeknél, miközben bebizonyosodott, hogy a szelumetinib nem csökkenti a HAART hatékonyságát. A II. fázis célja, hogy bizonyítékot szolgáltasson a szelumetinib KS kezelésében való hatékonyságáról. A hatásosság bizonyítékát a kezelésre adott objektív válaszarány alapján értékelik, és egy jövőbeni randomizált II/III. fázisú vizsgálat protokolljának kidolgozásához használják fel.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

19

Fázis

  • 2. fázis
  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Királyság
      • Brighton, Egyesült Királyság, BN2 5BE
        • Brighton and Sussex University Hospitals
      • Glasgow, Egyesült Királyság, G12 0YN
        • Beatson West of Scotland Cancer Centre
      • London, Egyesült Királyság, NW3 2QG
        • Royal Free Hospital
      • London, Egyesült Királyság, SW10 9NH
        • Chelsea & Westminster Hospital
      • Manchester, Egyesült Királyság, M20 4BX
        • The Christie Hospital
      • Sheffield, Egyesült Királyság, S10 2SJ
        • Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

18 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Tanulmányozható nemek

Összes

Leírás

Bevételi kritériumok:

  • Szövettanilag igazolt KS.
  • Az ACTG kritériumai szerint mérhető betegség.
  • A betegség progressziójának bizonyítéka az elmúlt 6 hónapban. Nincs rákellenes kezelés a próbakezelés megkezdése előtt egy hónapon belül.
  • Progresszív bőr- vagy csomóponti KS, amely nem igényel kemoterápiát VAGY progresszív KS citotoxikus kemoterápia után.

  • Megfelelő hematológiai funkció:

    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
    • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 10 9/L
    • Vérlemezkék ≥ 100 x 10 9/L

  • Megfelelő májfunkció:

    • A szérum bilirubin értéke ≤ a normál felső határának (ULN) 1,5-szerese, kivéve, ha a beteg atazanavir antiretrovirális gyógyszert szed (nincs felső határ), és aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje ≤ 2,5-szerese a normálérték felső határának.
    • ALT ≤ 2,5 x ULN
    • AST ≤ 2,5 x ULN

  • Megfelelő veseműködés:

    • A szérum kreatinin-clearance > 50 ml/perc (Cockcroft-Gault formula vagy 24 órás vizeletgyűjtés).
  • A bal kamra működése >50% normális
  • Életkor ≥ 18 év.
  • Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤ 2.
  • A szelumetinib esetében a fogamzóképes korú és fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet KELL végezniük a vizsgálatba való belépés előtt, ÉS megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, amelyet a kezelés alatt és a vizsgálati kezelés befejezése után legalább 4 hétig folytatni kell.
  • A férfi betegeknek bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátlási módszer használatába a kezelés alatt és a vizsgálati kezelés befejezése után legalább 16 hétig (korlátozó fogamzásgátlás javasolt minden HIV-fertőzött személy számára).
  • Írásos beleegyezés

Kizárási kritériumok:

  • HIV vírusterhelés > 200 kópia/ml.
  • Bármilyen korábbi Ras-, Raf- vagy MEK-gátló kezelés.
  • Aktív opportunista fertőzések.
  • Ismert hepatitis B, hepatitis C.
  • A nem kontrollált magas vérnyomás klinikai bizonyítéka (szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm, 2 mérésnél ≥ 1 órás különbséggel).
  • A szívelégtelenség klinikai bizonyítéka (New York Heart Association ≥II. osztály).
  • Pitvarfibrilláció (szívfrekvencia > 100 ütés/perc) vagy instabil ischaemiás szívbetegség (MI a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül vagy angina, amely hetente > egyszeri nitrát-használatot igényel) klinikai bizonyítéka.
  • Nagy műtét a szelumetinib-kezelés megkezdése előtt 4 héten belül.
  • Minden olyan pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot bizonyítéka, amely potenciálisan akadályozza a protokoll betartását.
  • A vizsgáló klinikai megítélése, hogy a betegnek nem szabad részt vennie a vizsgálatban.
  • Tűzálló hányinger, hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek (pl. gyulladásos bélbetegség) vagy jelentős bélreszekció, amely kizárná a megfelelő felszívódást.
  • Kezelés bármely vizsgálati készítménnyel a regisztrációt követő 28 napon belül
  • Terhes vagy szoptató nők.
  • Japán etnikum.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Selumetinib kezelés
Az I. fázis egy dóziskereső vizsgálat a szelumetinib maximális tolerálható dózisának feltárására HAART-val kombinálva. A II. fázis megvizsgálja a szelumetinib hatékonyságát a Kaposi-szarkóma kezelésében az I. fázisban felfedezett ajánlott II. fázisú dózis mellett.
Drog: Selumetinib

A kezelési ütemterv szerint a szelumetinibet naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időben kell bevenni, vagy naponta kétszer, körülbelül 12 órás időközzel. A szelumetinibet vízzel kell bevenni legalább 2 órával étkezés után és 1 órával a következő étkezés előtt. A Selumetinib kapszulákat folyamatos 21 napos ciklusban (6 ciklus) kell beadni, kivéve, ha a betegség progressziója következik be.

Az I. fázisban 4 lehetséges adagolási szint volt:

-1 szint - 50 mg naponta egyszer (naponta összesen 50 mg)

1. szint (az I. fázis kezdő dózisszintje) - 50 mg naponta kétszer (bd) (összesen 100 mg naponta)

2. szint – napi 75 mg (összesen 150 mg naponta)

3. szint – napi 100 mg (összesen 200 mg naponta)

Az I. fázis befejeződött, és napi 75 mg-ot határoztak meg a II. fázis ajánlott adagjaként.

A II. fázis elkezdődött, és napi 75 mg-os szelumetinib adagot használnak.

Más nevek:
  • AZD6244

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A szelumetinib toxicitása HAART-val kombinálva
Időkeret: 3,5 év
A vizsgálat I. fázisának elsődleges célja a Selumetinib és a HAART kombinációjának biztonságos dózisának meghatározása (ajánlott II. fázisú dózis) egy kiterjesztett II. fázisú kohorszban történő alkalmazásra. A javasolt II. fázisú dózist egy dózis-eszkalációs algoritmus segítségével határozzák meg, amelyet arra használnak, hogy a betegeket egy adott dózisszint mellett csoportokba sorolják, vagy kibővítsék az adott dózisszinthez hozzárendelt betegek számát, attól függően, hogy a konkrétan előre definiált dózisok korábban előfordultak. toxicitások (a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.0-s verziója szerint), amelyeket dóziskorlátozó toxicitásnak neveznek. A dóziskorlátozó toxicitást csak az I. fázisban rögzítik, hogy megkapják a javasolt II. fázisú dózist. A CTCAE 4.0-s verziója szerint azonban minden toxicitást/káros eseményt a vizsgálat I. és II. fázisában rögzítenek.
3,5 év
A szelumetinib-kezelésre adott objektív válaszarány
Időkeret: 3,5 év
A kezelésre adott objektív válaszarányt az AIDS Clinical Trials Group (ACTG) Onkológiai Bizottságának betegségdokumentációja és a válaszkritériumok meghatározása alapján értékelik. Ez lesz a hatékonyság elsődleges mértéke annak a nullhipotézisnek a teszteléséhez, miszerint a javasolt II. fázisú dózis a betegek kevesebb mint 10%-ánál fog objektív választ adni. Azt az alternatív hipotézist is tesztelik, hogy a javasolt II. fázisú dózis objektív választ ad a betegek több mint 30%-ánál.
3,5 év

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Perifériás vér mononukleáris sejt (PBMC) alvizsgálat
Időkeret: 3,5 év

A szelumetinib-kezelés PBMC-kre gyakorolt ​​hatását úgy értékeljük, hogy ezeket a sejteket izoláljuk, és a következő elemzéseknek vetjük alá: -

  • A pERK, a c-fos és c-myc célpontjai, valamint a kulcsfontosságú apoptotikus fehérjék, a Bad és a Bcl-2 szintjét a lizált életképes PBMC-k Western-blot-vizsgálatával értékeljük.
  • A PBMC-ket Toll-like Receptor (TLR) 4 és 9 agonisták és interleukinek (IL-ek) termelése éri, beleértve az IL-1β-t, IL-6-ot, IL-10-et és IL-12-t az 1-es típusú interferon és a tumornekrózis faktor alfa (TNFα) mellett. ) tenyészet felülúszóinak citometrikus gyöngysorával mérjük.
  • A PBMC reaktív oxigénfajták termelését és a sejtek túlélésének értékelését áramlási citometriával mérik.
3,5 év
Befejezett ciklusok száma
Időkeret: 3,5 év
Amikor a betegek abbahagyják a vizsgálati kezelést, a HAART-val kombinált Selumetinib-kezelés ciklusainak száma rögzítésre kerül.
3,5 év
HIV vírusterhelés és CD4 szám
Időkeret: 3,5 év
A HIV-ellenőrzést a HIV-1 vírusterhelés és a CD4-sejtszám felmérésével fogják ellenőrizni a vizsgálat során.
3,5 év
HAART gyógyszerszintek
Időkeret: 2 év
A HAART-gyógyszerek farmakokinetikáját értékeljük, hogy felfedezzük a szelumetinibnek a HAART-gyógyszer-metabolizmusra gyakorolt ​​hatását (csak az I. fázisban).
2 év
A szelumetinib és a metabolit szérum szintjei
Időkeret: 2 év
A szelumetinib és metabolitjainak farmakokinetikáját értékelni fogják, hogy felfedezzék a HAART hatását a szelumetinib metabolizmusára (csak az I. fázisban).
2 év
A szérum angiogén biomarkerek szintjei
Időkeret: 3,5 év

A szelumetinib és a HAART kombináció farmakodinámiás hatásait az alábbiak szerint értékelik: -

  • Az angiogén markerek szérumkoncentrációinak számszerűsítése, beleértve a szérum angiopoietin 2-t (Ang-2), az IL-6-ot és a vaszkuláris endothel növekedési faktort (VEGF), enzimkapcsolt immunszorbens vizsgálattal (ELISA) analizálva.
  • Szövetbiopsziák elemzése a pERK-szintekre a tumorszövetekben és más downstream markerekben, beleértve a c-fos, c-myc, apoptotikus markereket (pl. Bad és Bcl-2), valamint a foszfoinozitid 3-kináz (PI3K), Akt és más mitogén aktivált protein kináz (MAPK) útvonalak adaptív változásaiért, mint például a c-Jun N-terminális kináz (JNK) és a p38.
3,5 év
Progressziómentes túlélés
Időkeret: 3,5 év
A progressziómentes túlélést a szelumetinib-kezelés megkezdésétől számított 6 hónapig minden betegnél az ACTG kritériumok alapján értékelik.
3,5 év

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust

Együttműködők

AstraZeneca
University of Sheffield
Cancer Research UK
University of Birmingham
Thermo Fisher Scientific, Inc

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Mark Bower, Professor, Chelsea & Westminster Hospital, London
  • Kutatásvezető: Diana Ritchie, Dr., Beatson West of Scotland Cancer Centre, Glasgow
  • Kutatásvezető: Sarah Westwell, Dr., Royal Sussex County Hospital, Brighton
  • Kutatásvezető: Michael Leahy, Dr, The Christie Hospital, Manchester
  • Kutatásvezető: Robin Young, Dr, West Park Hospital, Sheffield
  • Kutatásvezető: Grant Stewart, Dr, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Hasznos linkek

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2012. június 15.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2015. szeptember 30.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2017. december 20.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2012. augusztus 17.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2012. december 14.

Első közzététel (Becslés)

2012. december 19.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2019. február 20.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2019. február 18.

Utolsó ellenőrzés

2019. február 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • STH16059
  • 2011-003099-35 (EudraCT szám)

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel