Een studie van Selumetinib bij patiënten met Kaposi-sarcoom (SCART)

ACHTERGROND EN RATIONALE

HIV EN KS

De prevalentie van hiv in het Verenigd Koninkrijk (VK) stijgt met ongeveer 83.000 mensen die leven met hiv en 7.000 nieuwe gevallen per jaar (jaar). Bij diagnose heeft een derde van de patiënten ernstige immuunsuppressie met een cluster van differentiatie 4 (CD4) positief celgetal van minder dan 200/mm3 (HPA, 2009), wat gepaard gaat met opportunistische infecties en een toename van verschillende tumoren. Kanker is een belangrijke doodsoorzaak bij personen die leven met HIV, en KS blijft de meest voorkomende met AIDS geassocieerde maligniteit. In een prospectief cohort in het VK dat werd gevolgd in het tijdperk van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART), ontwikkelde 5,5% van de hiv-positieve patiënten KS (Stebbing et al., 2006).

KS wordt geassocieerd met co-infectie met HIV en humaan herpesvirus-8 (HHV-8). Patiënten presenteren zich doorgaans met een multifocale huidaandoening, vaak met geassocieerd lymfoedeem. Bij extracutane ziekten zijn gewoonlijk het maagdarmkanaal, de longen, de lever en de milt betrokken. Voor vroege KS kan het starten van HAART voldoende zijn om de ziekte onder controle te krijgen en radiotherapie is nuttig voor gelokaliseerde ziekte (Di Lorenzo et al., 2007). Momenteel is cytotoxische chemotherapie het enige alternatief voor progressieve gelokaliseerde ziekte.

Cytotoxische chemotherapie met liposomale anthracycline of taxanen is geïndiceerd bij patiënten met wijdverspreide cutane KS, uitgebreide mondziekte of symptomatische viscerale betrokkenheid (Bower et al., 2008). Gepegyleerd liposomaal doxorubicine (PLD) 20 mg/m2 elke 3 weken als eerstelijnstherapie in combinatie met HAART geeft naar verluidt een tumorrespons bij 55% van de patiënten en een mediane progressievrije overleving (PFS) van 22 weken (Cooley et al., 2007 ). Tweedelijnstherapie met een lage dosis paclitaxel (100 mg/m2 q 2 weken) geeft naar verluidt een responspercentage van 56% met een mediane PFS van 39 weken (Tulpule et al., 2002). Ondanks chemotherapie en nieuwe behandelingsalternatieven is de vooruitgang van de meerderheid van de patiënten echter vereist.

RECHTVAARDIGING VOOR ONTWERP

Selumetinib is getest in een aantal fase I- en fase II-onderzoeken als zowel monotherapie als gecombineerd met cytotoxische chemotherapie bij patiënten met gevorderde solide maligniteiten. Bij deze patiënten is een toxiciteitsprofiel en aanbevolen dosis vastgesteld. Selumetinib is niet getest in combinatie met HAART. Er worden geen significante interacties tussen Selumetinib en HAART voorspeld, maar er is een fase I-onderzoek nodig om de farmacokinetische effecten van het combineren van deze geneesmiddelen te onderzoeken. We willen met name vaststellen dat Selumetinib de werkzaamheid van HAART niet zal verminderen.

Dit onderzoek is een open-label fase I/II-onderzoek in meerdere centra om het gebruik van selumetinib als mogelijke behandeling voor hiv-geassocieerde KS te onderzoeken. Fase I is een versnelde dosisbepalingsstudie waarbij de dosering begint bij 1 dosisniveau lager dan aanbevolen voor monotherapie of in combinatie met cytotoxische chemotherapie. Het doel van fase I is het identificeren van een maximaal getolereerde dosis (MTD) voor selumetinib bij patiënten die HAART gebruiken en tegelijkertijd aan te tonen dat selumetinib de werkzaamheid van HAART niet vermindert. Fase II heeft tot doel bewijs te leveren voor de werkzaamheid van selumetinib als behandeling voor KS. Bewijs van werkzaamheid zal worden beoordeeld via objectieve respons op behandeling en zal worden gebruikt om een ​​protocol te ontwikkelen voor een toekomstige gerandomiseerde fase II/III-studie.