Selumetinibin tutkimus Kaposin sarkoomapotilailla (SCART)

TAUSTA JA PERUSTELUT

HIV JA KS

HIV:n levinneisyys Yhdistyneessä kuningaskunnassa (Yhdistynyt kuningaskunta) on nousussa: noin 83 000 HIV-tartunnan saanutta ja 7 000 uutta tapausta vuodessa (pa). Diagnoosin yhteydessä kolmanneksella potilaista on vaikea immuunivasteen heikkeneminen, jossa erilaistumisluokan 4 (CD4) positiivisten solujen määrä on alle 200/mm3 (HPA, 2009), mikä liittyy opportunistisiin infektioihin ja erilaisten kasvainten lisääntymiseen. Syöpä on HIV-tartunnan saaneiden ihmisten yleisin kuolinsyy, ja KS on edelleen yleisin AIDSiin liittyvä pahanlaatuinen syöpä. Yhdistyneessä kuningaskunnassa tulevassa kohortissa, jota seurattiin Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART) -aikakaudella, 5,5 %:lle HIV-positiivisista potilaista kehittyi KS (Stebbing et al., 2006).

KS liittyy HIV:n ja ihmisen herpesvirus-8:n (HHV-8) yhteisinfektioon. Potilailla on tyypillisesti multifokaalinen ihosairaus, johon usein liittyy lymfoödeema. Ihon ulkopuolisiin sairauksiin liittyy yleensä maha-suolikanava, keuhkot, maksa ja perna. Varhaisessa KS:ssä HAART-hoidon aloittaminen saattaa riittää taudin hallintaan, ja sädehoidosta on hyötyä paikalliselle taudille (Di Lorenzo et al., 2007). Tällä hetkellä ainoa vaihtoehto etenevälle paikalliselle sairaudelle on sytotoksinen kemoterapia.

Sytotoksinen kemoterapia liposomaalisella antrasykliinillä tai taksaaneilla on tarkoitettu potilaille, joilla on laajalle levinnyt ihon KS, laaja suunsairaus tai oireinen viskeraalinen häiriö (Bower et al., 2008). Pegyloidun liposomaalisen doksorubisiinin (PLD) 20 mg/m2 q 3 viikkoa ensilinjan hoitona yhdessä HAART:n kanssa on raportoitu antavan kasvainvasteen 55 %:lla potilaista ja mediaaniprogression vapaan eloonjäämisen (PFS) on 22 viikkoa (Cooley et al., 2007). ). Toisen linjan hoidon pieniannoksisella paklitakselilla (100 mg/m2 q 2 viikkoa) on raportoitu tuottavan 56 %:n vasteprosentin ja PFS:n mediaani on 39 viikkoa (Tulpule et al., 2002). Kuitenkin suurin osa potilaiden edistymisestä kemoterapiasta ja uusista hoitovaihtoehdoista huolimatta tarvitaan.

SUUNNITTELUN PERUSTELU

Selumetinibia on testattu useissa vaiheen I ja faasin II tutkimuksissa sekä monoterapiana että yhdistettynä sytotoksiseen kemoterapiaan potilailla, joilla on edennyt kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia. Näille potilaille on määritetty toksisuusprofiili ja suositeltu annos. Selumetinibia ei ole testattu yhdessä HAARTin kanssa. Selumetinibin ja HAART:n välillä ei ole ennustettu merkittäviä yhteisvaikutuksia, mutta vaiheen I tutkimus tarvitaan näiden lääkkeiden yhdistämisen farmakokineettisten vaikutusten tutkimiseksi. Haluamme erityisesti varmistaa, että selumetinibi ei vähennä HAART-hoidon tehoa.

Tämä tutkimus on avoin monikeskustutkimusvaiheen I/II tutkimus, jossa tutkitaan selumetinibin käyttöä mahdollisena hoitona HIV:hen liittyvässä KS:ssä. Vaihe I on nopeutettu annosmääritystutkimus, jossa annostelu aloitetaan 1 annostasolla, joka on pienempi kuin monoterapiassa tai yhdessä sytotoksisen kemoterapian kanssa. Vaiheen I tavoitteena on tunnistaa selumetinibin suurin siedetty annos (MTD) HAART-potilailla samalla kun todistetaan, että selumetinibi ei vähennä HAART-hoidon tehoa. Vaiheen II tavoitteena on saada näyttöä selumetinibin tehokkuudesta KS:n hoidossa. Todisteet tehosta arvioidaan objektiivisen hoitovasteen perusteella, ja niitä käytetään laadittaessa protokolla tulevaa satunnaistettua vaiheen II/III tutkimusta varten.