En studie av Selumetinib hos pasienter med Kaposis sarkom (SCART)

BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE

HIV OG KS

Prevalensen av HIV i Storbritannia (Storbritannia) øker med rundt 83 000 som lever med HIV og 7000 nye tilfeller per år (pa). Ved diagnose har en tredjedel av pasientene alvorlig immunsuppresjon med et cluster of differentiation 4 (CD4) positivt celletall mindre enn 200/mm3 (HPA, 2009), som er assosiert med opportunistiske infeksjoner og en økning i ulike svulster. Kreft er en ledende dødsårsak hos individer som lever med HIV, og KS er fortsatt den vanligste AIDS-assosierte maligniteten. I en britisk prospektiv kohort fulgt i æraen med høy aktiv antiretroviral terapi (HAART), utviklet 5,5 % av HIV-positive pasienter KS (Stebbing et al., 2006).

KS er assosiert med samtidig infeksjon med HIV og humant herpesvirus-8 (HHV-8). Pasienter har vanligvis multifokal hudsykdom, ofte med assosiert lymfødem. Ekstrakutan sykdom involverer vanligvis mage-tarmkanalen, lungene, leveren og milten. For tidlig KS kan initiering av HAART være tilstrekkelig for å kontrollere sykdommen og strålebehandling er fordelaktig for lokalisert sykdom (Di Lorenzo et al., 2007). For tiden er det eneste alternativet for progressiv lokalisert sykdom cytotoksisk kjemoterapi.

Cytotoksisk kjemoterapi med liposomalt antracyklin eller taksaner, er indisert hos pasienter med utbredt kutan KS, omfattende oral sykdom eller symptomatisk visceral involvering (Bower et al., 2008). Pegylert liposomal doksorubicin (PLD) 20 mg/m2 q 3 uker som førstelinjebehandling i kombinasjon med HAART er rapportert å gi tumorrespons hos 55 % av pasientene og median progresjonsfri overlevelse (PFS) på 22 uker (Cooley et al., 2007) ). Andrelinjebehandling med lavdose paklitaksel (100 mg/m2 q 2 uker) er rapportert å gi en responsrate på 56 % med median PFS på 39 uker (Tulpule et al., 2002). Imidlertid er flertallet av pasientenes fremgang til tross for kjemoterapi og nye behandlingsalternativer nødvendig.

BEGRUNDELSE FOR DESIGN

Selumetinib har blitt testet i en rekke fase I- og fase II-studier både som monoterapi og kombinert med cytotoksisk kjemoterapi hos pasienter med avanserte solide maligniteter. En toksisitetsprofil og anbefalt dose er etablert hos disse pasientene. Selumetinib er ikke testet i kombinasjon med HAART. Ingen signifikante interaksjoner er forutsagt mellom Selumetinib og HAART, men en fase I-studie er nødvendig for å undersøke de farmakokinetiske effektene av å kombinere disse legemidlene. Spesielt ønsker vi å fastslå at Selumetinib ikke vil redusere effekten av HAART.

Denne studien er en åpen multisenter fase I/II-studie for å undersøke bruken av selumetinib som en potensiell behandling for HIV-assosiert KS. Fase I er en akselerert dosefinnende studie med dosering som starter ved 1 dosenivå under det som er anbefalt for monoterapi eller i kombinasjon med cytotoksisk kjemoterapi. Målet med fase I er å identifisere en maksimal tolerert dose (MTD) for selumetinib hos pasienter på HAART, mens selumetinib ikke reduserer effekten av HAART. Fase II tar sikte på å gi bevis på effekten av selumetinib som behandling for KS. Bevis på effekt vil bli vurdert via objektiv responsrate på behandling og vil bli brukt til å utvikle en protokoll for en fremtidig randomisert fase II/III-studie.