Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie selumetinibu u pacientů s Kaposiho sarkomem (SCART)

18. února 2019 aktualizováno: Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust

Studie fáze I/II perorálního MEK inhibitoru selumetinibu (AZD6244 hyd-sulfát) v kombinaci s vysoce aktivní antiretrovirovou terapií (HAART) u Kaposiho sarkomu (KS) spojeného s AIDS.

Rakovina je hlavní příčinou úmrtí u jedinců žijících s virem lidské imunodeficience (HIV) a Kaposiho sarkom (KS) zůstává nejčastější rakovinou spojenou s HIV. KS je způsobena, když se jednotlivci nakazí jak HIV, tak dalším virem, lidským herpesvirem-8 (HHV-8). Laboratorní studie ukázaly, že HHV-8 může stimulovat biologické dráhy v lézích KS, což podporuje jejich růst. Selumetinib se zaměřuje na tyto dráhy, a proto může být užitečnou novou terapií KS. Fáze I této studie si klade za cíl identifikovat nejlepší dávku pro použití selumetinibu a prozkoumat účinky léčby selumetinibem na antivirovou léčbu, kterou pacienti s HIV dostávají ke kontrole infekce HIV. Fáze II této studie bude zkoumat, jak dobře selumetinib funguje jako léčba KS v nejlepší dávce stanovené ve fázi I.

Přehled studie

Postavení

Ukončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ

HIV A KS

Prevalence HIV ve Spojeném království (UK) roste s přibližně 83 000 žijícími s HIV a 7 000 novými případy ročně (rok). Při diagnóze má třetina pacientů závažnou imunosupresi se shlukem diferenciačních 4 (CD4) pozitivních buněk nižším než 200/mm3 (HPA, 2009), což je spojeno s oportunními infekcemi a nárůstem různých nádorů. Rakovina je hlavní příčinou úmrtí u jedinců žijících s HIV a KS zůstává nejčastějším zhoubným onemocněním spojeným s AIDS. V prospektivní kohortě Spojeného království sledované v éře vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART) se u 5,5 % HIV pozitivních pacientů vyvinul KS (Stebbing et al., 2006).

KS je spojena s koinfekcí HIV a lidským herpesvirem-8 (HHV-8). U pacientů je typické multifokální kožní onemocnění, často s přidruženým lymfedémem. Extrakutánní onemocnění běžně postihuje gastrointestinální trakt, plíce, játra a slezinu. U časného KS může být zahájení HAART dostatečné ke kontrole onemocnění a radioterapie je přínosem pro lokalizované onemocnění (Di Lorenzo et al., 2007). V současnosti je jedinou alternativou progresivního lokalizovaného onemocnění cytotoxická chemoterapie.

Cytotoxická chemoterapie lipozomálními antracykliny nebo taxany je indikována u pacientů s rozšířeným kožním KS, rozsáhlým orálním onemocněním nebo symptomatickým viscerálním postižením (Bower et al., 2008). Uvádí se, že pegylovaný liposomální doxorubicin (PLD) 20 mg/m2 q 3 týdny jako léčba první linie v kombinaci s HAART poskytuje nádorovou odpověď u 55 % pacientů a medián přežití bez progrese (PFS) 22 týdnů (Cooley et al., 2007 ). Uvádí se, že terapie druhé linie s nízkou dávkou paclitaxelu (100 mg/m2 q 2 týdny) poskytuje míru odpovědi 56 % s mediánem PFS 39 týdnů (Tulpule et al., 2002). U většiny pacientů je však zapotřebí pokrok navzdory chemoterapii a novým léčebným alternativám.

ZDŮVODNĚNÍ DESIGNU

Selumetinib byl testován v řadě studií fáze I a fáze II jako monoterapie i v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií u pacientů s pokročilými solidními malignitami. U těchto pacientů byl stanoven profil toxicity a doporučená dávka. Selumetinib nebyl testován v kombinaci s HAART. Mezi selumetinibem a HAART se nepředpokládají žádné významné interakce, je však zapotřebí studie fáze I, aby se prozkoumaly farmakokinetické účinky kombinace těchto léků. Zejména chceme prokázat, že selumetinib nesníží účinnost HAART.

Tato studie je otevřenou multicentrickou studií fáze I/II, která zkoumá použití selumetinibu jako potenciální léčby KS spojeného s HIV. Fáze I je zrychlená studie zjišťování dávky s dávkováním začínajícím o 1 dávku nižší, než je doporučená pro monoterapii nebo v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií. Cílem fáze I je identifikovat maximální tolerovanou dávku (MTD) pro selumetinib u pacientů na HAART, přičemž se prokáže, že selumetinib nesnižuje účinnost HAART. Fáze II si klade za cíl poskytnout důkaz o účinnosti selumetinibu jako léčby KS. Důkaz účinnosti bude hodnocen prostřednictvím objektivní míry odpovědi na léčbu a bude použit k vytvoření protokolu pro budoucí randomizovanou studii fáze II/III.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

19

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené království
      • Brighton, Spojené království, BN2 5BE
        • Brighton and Sussex University Hospitals
      • Glasgow, Spojené království, G12 0YN
        • Beatson West Of Scotland Cancer Centre
      • London, Spojené království, NW3 2QG
        • Royal Free Hospital
      • London, Spojené království, SW10 9NH
        • Chelsea & Westminster Hospital
      • Manchester, Spojené království, M20 4BX
        • The Christie Hospital
      • Sheffield, Spojené království, S10 2SJ
        • Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Histologicky potvrzený KS.
  • Měřitelné onemocnění podle kritérií ACTG.
  • Důkaz o progresi onemocnění za posledních 6 měsíců. Žádná protinádorová léčba během jednoho měsíce před zahájením zkušební léčby.
  • Progresivní kožní nebo nodální KS nevyžadující chemoterapii NEBO progresivní KS po cytotoxické chemoterapii.

  • Přiměřená hematologická funkce:

    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10 9/l
    • Krevní destičky ≥ 100 x 10 9/l

  • Přiměřená funkce jater:

    • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), kromě případů, kdy je pacient nastaven na antiretrovirové léčivo atazanavir (bez horní hranice) a má hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    • ALT ≤ 2,5 x ULN
    • AST ≤ 2,5 x ULN

  • Přiměřená funkce ledvin:

    • Clearance kreatininu v séru > 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec nebo 24hodinový sběr moči).
  • Funkce levé komory > 50 % normální
  • Věk ≥ 18 let.
  • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  • U selumetinibu MUSÍ mít ženy ve fertilním věku a ve fertilním věku před vstupem do studie negativní těhotenský test A používat vhodnou metodu antikoncepce, která musí pokračovat během léčby a alespoň 4 týdny po jejím ukončení.
  • Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody během léčby a po dobu nejméně 16 týdnů po ukončení studijní léčby (bariérová antikoncepce se doporučuje všem jedincům žijícím s HIV).
  • Písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

  • virová nálož HIV > 200 kopií/ml.
  • Jakákoli předchozí léčba inhibitorem Ras, Raf nebo MEK.
  • Aktivní oportunní infekce.
  • Známá hepatitida B, hepatitida C.
  • Klinické známky nekontrolované hypertenze (systolický TK > 150 mmHg nebo diastolický TK > 90 mmHg při 2 měřeních s odstupem ≥ 1 hodiny).
  • Klinické známky srdečního selhání (New York Heart Association ≥třída II).
  • Klinické známky fibrilace síní (srdeční frekvence > 100 tepů/min) nebo nestabilní ischemické choroby srdeční (IM během 6 měsíců před zahájením léčby nebo angina pectoris vyžadující užívání nitrátů > jednou týdně).
  • Velká operace během 4 týdnů před zahájením léčby selumetinibem.
  • Důkaz o jakémkoli psychologickém, rodinném, sociologickém nebo geografickém stavu, který by mohl bránit dodržování protokolu.
  • Klinický úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie.
  • Refrakterní nevolnost, zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev) nebo významnou resekci střeva, která by zabránila adekvátní absorpci.
  • Léčba jakýmkoli hodnoceným přípravkem do 28 dnů od registrace
  • Těhotné nebo kojící ženy.
  • Japonské etnikum.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Léčba selumetinibem
Fáze I je studie zaměřená na zjištění maximální tolerované dávky selumetinibu v kombinaci s HAART. Fáze II zváží účinnost selumetinibu při léčbě Kaposiho sarkomu při doporučené dávce fáze II zjištěné ve fázi I.
Lék: Selumetinib

Léčebné schéma vyžaduje, aby se selumetinib užíval buď jednou denně ve stejnou dobu každý den, nebo dvakrát denně s odstupem přibližně 12 hodin. Selumetinib se má užívat s vodou nejméně 2 hodiny po jídle a 1 hodinu před dalším jídlem. Tobolky selumetinibu budou podávány v kontinuálním 21denním cyklu (6 cyklů), pokud nedojde k progresi onemocnění.

Pro fázi I byly 4 potenciální úrovně dávkování:

Úroveň -1 - 50 mg jednou denně (od) (celkem 50 mg denně)

Úroveň 1 (úroveň počáteční dávky pro fázi I) – 50 mg dvakrát denně (bd) (celkem 100 mg denně)

Úroveň 2 – 75 mg dvakrát denně (celkem 150 mg denně)

Úroveň 3 – 100 mg dvakrát denně (celkem 200 mg denně)

Fáze I byla dokončena a byla identifikována 75 mg dvakrát denně jako doporučená dávka fáze II.

Fáze II byla zahájena a využívá dávku 75 mg selumetinibu dvakrát denně.

Ostatní jména:
  • AZD6244

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Toxicita selumetinibu v kombinaci s HAART
Časové okno: 3,5 roku
Primárním cílem fáze I této studie je určit bezpečnou dávku selumetinibu v kombinaci s HAART (nazývaná doporučená dávka fáze II) pro použití v rozšířené kohortě fáze II. Doporučená dávka fáze II bude objasněna pomocí algoritmu eskalace dávky, který bude použit k rozdělení pacientů do kohort na dané úrovni dávky nebo k rozšíření počtu pacientů přiřazených k dané úrovni dávky v závislosti na předchozím výskytu specificky předem definovaných toxicity (podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.0) nazývané toxicita omezující dávku. Toxicita omezující dávku bude zaznamenána pouze ve fázi I, aby se získala doporučená dávka fáze II. Všechny toxicity/nežádoucí účinky však budou zaznamenávány během fáze I i II studie podle CTCAE verze 4.0.
3,5 roku
Míra objektivní odpovědi na léčbu selumetinibem
Časové okno: 3,5 roku
Míra objektivní odpovědi na léčbu bude posouzena pomocí dokumentace výboru pro klinické zkoušky AIDS (ACTG) pro dokumentaci nemoci a kritéria definice odpovědi. Toto bude primární měřítko účinnosti pro testování nulové hypotézy, že doporučená dávka fáze II vyvolá objektivní odpověď u méně než 10 % pacientů. Bude také testována alternativní hypotéza, že doporučená dávka fáze II vyvolá objektivní odpověď u více než 30 % pacientů.
3,5 roku

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Podstudie mononukleárních buněk periferní krve (PBMC).
Časové okno: 3,5 roku

Účinky léčby selumetinibem na PBMC budou hodnoceny izolací těchto buněk a jejich podrobením následujícím analýzám: -

  • Hladiny pERK, downstream cílů c-fos a c-myc a klíčových apoptotických proteinů Bad a Bcl-2 budou hodnoceny pomocí Western blottingu lyžovaných životaschopných PBMC.
  • PBMC budou vystaveny agonistům Toll-like Receptor (TLR) 4 a 9 a produkci interleukinů (IL) včetně IL-1β, IL-6, IL-10 a IL-12 spolu s interferonem typu 1 a tumor nekrotizujícím faktorem alfa (TNFα ) bude měřena pomocí sady cytometrických kuliček kultivačních supernatantů.
  • Produkce reaktivních forem kyslíku PBMC a hodnocení přežití buněk bude měřeno průtokovou cytometrií.
3,5 roku
Počet dokončených cyklů
Časové okno: 3,5 roku
Když pacienti přeruší léčbu ve studii, zaznamená se počet cyklů léčby selumetinibem v kombinaci s HAART, které pacienti dostali.
3,5 roku
Virové zatížení HIV a počet CD4
Časové okno: 3,5 roku
Kontrola HIV bude monitorována prostřednictvím hodnocení virové nálože HIV-1 a počtu buněk CD4 v průběhu studie.
3,5 roku
Úrovně léků HAART
Časové okno: 2 roky
Farmakokinetika léčiva HAART bude hodnocena, aby se zjistily účinky selumetinibu na metabolismus léčiva HAART (pouze během fáze I).
2 roky
Hladiny selumetinibu a metabolitu v séru
Časové okno: 2 roky
Bude hodnocena farmakokinetika selumetinibu a jeho metabolitů, aby se zjistily účinky HAART na metabolismus selumetinibu (pouze během fáze I).
2 roky
Hladiny angiogenních biomarkerů v séru
Časové okno: 3,5 roku

Farmakodynamické účinky selumetinibu v kombinaci s HAART budou hodnoceny: -

  • Kvantifikace sérových koncentrací angiogenních markerů včetně sérového angiopoetinu 2 (Ang-2), IL-6 a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), jak bylo analyzováno pomocí testu ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay).
  • Analýza tkáňových biopsií na hladiny pERK v nádorových tkáních a další downstream markery včetně c-fos, c-myc, apoptotických markerů (např. Bad a Bcl-2) a pro adaptivní změny ve fosfoinozitid 3-kináze (PI3K), Akt a dalších drahách mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK), jako je c-Jun N-terminální kináza (JNK) a p38.
3,5 roku
Přežití bez progrese
Časové okno: 3,5 roku
Přežití bez progrese bude hodnoceno po dobu 6 měsíců od zahájení léčby selumetinibem u každého pacienta pomocí ACTG kritérií.
3,5 roku

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust

Spolupracovníci

AstraZeneca
University of Sheffield
Cancer Research UK
University of Birmingham
Thermo Fisher Scientific, Inc

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Mark Bower, Professor, Chelsea & Westminster Hospital, London
  • Vrchní vyšetřovatel: Diana Ritchie, Dr., Beatson West of Scotland Cancer Centre, Glasgow
  • Vrchní vyšetřovatel: Sarah Westwell, Dr., Royal Sussex County Hospital, Brighton
  • Vrchní vyšetřovatel: Michael Leahy, Dr, The Christie Hospital, Manchester
  • Vrchní vyšetřovatel: Robin Young, Dr, West Park Hospital, Sheffield
  • Vrchní vyšetřovatel: Grant Stewart, Dr, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

15. června 2012

Primární dokončení (Aktuální)

30. září 2015

Dokončení studie (Aktuální)

20. prosince 2017

Termíny zápisu do studia

První předloženo

17. srpna 2012

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

14. prosince 2012

První zveřejněno (Odhad)

19. prosince 2012

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

20. února 2019

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

18. února 2019

Naposledy ověřeno

1. února 2019

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • STH16059
  • 2011-003099-35 (Číslo EudraCT)

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Selumetinib

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Angola

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit