Исследование селуметиниба у пациентов с саркомой Капоши (SCART)

ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ

ВИЧ И СК

Распространенность ВИЧ в Соединенном Королевстве (Великобритания) растет: около 83 000 человек живут с ВИЧ и 7 000 новых случаев в год (в год). При постановке диагноза у трети пациентов наблюдается тяжелая иммуносупрессия с кластером дифференцировки 4 (CD4) положительных клеток менее 200/мм3 (HPA, 2009), что связано с оппортунистическими инфекциями и увеличением числа различных опухолей. Рак является ведущей причиной смерти людей, живущих с ВИЧ, а СК остается самой распространенной злокачественной опухолью, связанной со СПИДом. В проспективной когорте в Великобритании, наблюдаемой в эпоху высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), у 5,5% ВИЧ-позитивных пациентов развилась СК (Stebbing et al., 2006).

СК ассоциируется с коинфекцией ВИЧ и вирусом герпеса человека-8 (ВГЧ-8). Пациенты обычно имеют многоочаговое кожное заболевание, часто с ассоциированным лимфатическим отеком. Внекожное заболевание обычно поражает желудочно-кишечный тракт, легкие, печень и селезенку. При ранней СК начала ВААРТ может быть достаточно для контроля заболевания, а лучевая терапия полезна при локализованном заболевании (Di Lorenzo et al., 2007). В настоящее время единственной альтернативой прогрессирующему локализованному заболеванию является цитотоксическая химиотерапия.

Цитотоксическая химиотерапия липосомальными антрациклинами или таксанами показана пациентам с распространенной кожной саркомой, обширным поражением полости рта или симптоматическим поражением внутренних органов (Bower et al., 2008). Сообщается, что пегилированный липосомальный доксорубицин (PLD) в дозе 20 мг/м2 каждые 3 недели в качестве терапии первой линии в сочетании с ВААРТ дает опухолевый ответ у 55% ​​пациентов, а медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составляет 22 недели (Cooley et al., 2007). ). Сообщается, что терапия второй линии низкими дозами паклитаксела (100 мг/м2 каждые 2 недели) дает частоту ответа 56% при медиане ВБП 39 недель (Tulpule et al., 2002). Однако у большинства пациентов требуется прогресс, несмотря на химиотерапию и новые альтернативы лечения.

ОБОСНОВАНИЕ ПРОЕКТА

Селуметиниб был протестирован в ряде исследований фазы I и фазы II как в качестве монотерапии, так и в сочетании с цитотоксической химиотерапией у пациентов с прогрессирующими солидными злокачественными новообразованиями. Для этих пациентов установлены профиль токсичности и рекомендуемая доза. Комбинация селуметиниба с ВААРТ не тестировалась. Значимых взаимодействий между селуметинибом и ВААРТ не прогнозируется, однако требуется исследование фазы I для изучения фармакокинетических эффектов комбинации этих препаратов. В частности, мы хотим установить, что селуметиниб не снижает эффективность ВААРТ.

Это исследование представляет собой открытое многоцентровое исследование фазы I/II по изучению использования селуметиниба в качестве потенциального средства для лечения ВИЧ-ассоциированной саркомы. Фаза I представляет собой ускоренное исследование по подбору дозы, при котором дозирование начинается с уровня дозы на 1 ниже рекомендованного для монотерапии или в сочетании с цитотоксической химиотерапией. Целью фазы I является определение максимально переносимой дозы (МПД) селуметиниба у пациентов, получающих ВААРТ, и одновременное доказательство того, что селуметиниб не снижает эффективность ВААРТ. Фаза II направлена ​​на получение доказательств эффективности селуметиниба при лечении СК. Доказательства эффективности будут оцениваться по показателю объективного ответа на лечение и будут использованы для разработки протокола будущего рандомизированного исследования фазы II/III.