Eine Studie zu Selumetinib bei Patienten mit Kaposi-Sarkom (SCART)

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG

HIV UND KS

Die Prävalenz von HIV im Vereinigten Königreich (UK) steigt mit etwa 83.000 Menschen, die mit HIV leben, und 7.000 neuen Fällen pro Jahr (pa). Bei der Diagnose hat ein Drittel der Patienten eine schwere Immunsuppression mit einer Cluster-of-Differenzierung-4 (CD4)-positiven Zellzahl von weniger als 200/mm3 (HPA, 2009), die mit opportunistischen Infektionen und einer Zunahme verschiedener Tumoren einhergeht. Krebs ist eine der häufigsten Todesursachen bei Personen, die mit HIV leben, und KS bleibt die häufigste AIDS-assoziierte Malignität. In einer britischen prospektiven Kohorte, die in der Ära der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) verfolgt wurde, entwickelten 5,5 % der HIV-positiven Patienten KS (Stebbing et al., 2006).

KS ist mit einer Co-Infektion mit HIV und humanem Herpesvirus-8 (HHV-8) assoziiert. Die Patienten stellen sich typischerweise mit einer multifokalen Hauterkrankung vor, oft mit assoziiertem Lymphödem. Extrakutane Erkrankungen betreffen üblicherweise den Gastrointestinaltrakt, Lunge, Leber und Milz. Bei früher KS kann die Einleitung einer HAART ausreichend sein, um die Krankheit zu kontrollieren, und eine Strahlentherapie ist bei lokalisierter Krankheit von Vorteil (Di Lorenzo et al., 2007). Gegenwärtig ist die einzige Alternative für fortschreitende lokalisierte Erkrankungen eine zytotoxische Chemotherapie.

Eine zytotoxische Chemotherapie mit liposomalem Anthracyclin oder Taxanen ist bei Patienten mit ausgedehntem kutanem KS, ausgedehnter oraler Erkrankung oder symptomatischer viszeraler Beteiligung indiziert (Bower et al., 2008). Pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD) 20 mg/m2 alle 3 Wochen als Erstlinientherapie in Kombination mit HAART soll bei 55 % der Patienten ein Ansprechen des Tumors und ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 22 Wochen bewirken (Cooley et al., 2007 ). Es wird berichtet, dass eine Zweitlinientherapie mit niedrig dosiertem Paclitaxel (100 mg/m2 alle 2 Wochen) eine Ansprechrate von 56 % mit einem medianen PFS von 39 Wochen ergibt (Tulpule et al., 2002). Allerdings sind bei den meisten Patienten trotz Chemotherapie Fortschritte und neue Behandlungsalternativen erforderlich.

RECHTFERTIGUNG FÜR DESIGN

Selumetinib wurde in einer Reihe von Phase-I- und Phase-II-Studien sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen getestet. Bei diesen Patienten wurden ein Toxizitätsprofil und eine empfohlene Dosis erstellt. Selumetinib wurde nicht in Kombination mit HAART getestet. Es werden keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen Selumetinib und HAART vorhergesagt, jedoch ist eine Phase-I-Studie erforderlich, um die pharmakokinetischen Wirkungen einer Kombination dieser Medikamente zu untersuchen. Insbesondere möchten wir feststellen, dass Selumetinib die Wirksamkeit von HAART nicht verringert.

Diese Studie ist eine offene multizentrische Phase-I/II-Studie zur Untersuchung der Verwendung von Selumetinib als potenzielle Behandlung von HIV-assoziiertem KS. Phase I ist eine beschleunigte Dosisfindungsstudie, bei der die Dosierung mit einer Dosisstufe unterhalb der für die Monotherapie oder in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie empfohlenen Dosierung beginnt. Die Ziele der Phase I bestehen darin, eine maximal tolerierte Dosis (MTD) für Selumetinib bei Patienten unter HAART zu identifizieren, während zu beweisen ist, dass Selumetinib die Wirksamkeit von HAART nicht verringert. Phase II zielt darauf ab, den Nachweis der Wirksamkeit von Selumetinib zur Behandlung von KS zu erbringen. Der Nachweis der Wirksamkeit wird anhand der objektiven Ansprechrate auf die Behandlung bewertet und zur Entwicklung eines Protokolls für eine zukünftige randomisierte Phase-II/III-Studie verwendet.