Um estudo de selumetinibe em pacientes com sarcoma de Kaposi (SCART)

ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO

HIV E SK

A prevalência de HIV no Reino Unido (UK) está aumentando com cerca de 83.000 vivendo com HIV e 7.000 novos casos por ano (pa). No momento do diagnóstico, um terço dos pacientes apresenta imunossupressão grave com contagem de células positivas de cluster de diferenciação 4 (CD4) inferior a 200/mm3 (HPA, 2009), que está associada a infecções oportunistas e aumento de vários tumores. O câncer é uma das principais causas de morte em indivíduos vivendo com HIV, e o SK continua sendo a malignidade associada à AIDS mais comum. Em uma coorte prospectiva do Reino Unido acompanhada na era da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), 5,5% dos pacientes HIV positivos desenvolveram SK (Stebbing et al., 2006).

O SK está associado à co-infecção com HIV e herpesvírus humano-8 (HHV-8). Os pacientes geralmente apresentam doença cutânea multifocal, muitas vezes com linfedema associado. A doença extracutânea comumente envolve o trato gastrointestinal, pulmão, fígado e baço. Para o SK precoce, o início da HAART pode ser suficiente para controlar a doença e a radioterapia é benéfica para a doença localizada (Di Lorenzo et al., 2007). Atualmente, a única alternativa para doença localizada progressiva é a quimioterapia citotóxica.

A quimioterapia citotóxica com antraciclina lipossomal ou taxanos é indicada em pacientes com SK cutâneo disseminado, doença oral extensa ou envolvimento visceral sintomático (Bower et al., 2008). Doxorrubicina lipossomal peguilada (PLD) 20mg/m2 a cada 3 semanas como terapia de primeira linha em combinação com HAART é relatada como dando resposta tumoral em 55% dos pacientes e sobrevida livre de progressão mediana (PFS) de 22 semanas (Cooley et al., 2007 ). Relata-se que a terapia de segunda linha com baixa dose de paclitaxel (100 mg/m2 a cada 2 semanas) fornece uma taxa de resposta de 56% com PFS mediana de 39 semanas (Tulpule et al., 2002). No entanto, a maioria dos pacientes progride apesar da quimioterapia e novas alternativas de tratamento são necessárias.

JUSTIFICAÇÃO DO PROJETO

O selumetinibe foi testado em vários estudos de fase I e fase II tanto como monoterapia quanto combinado com quimioterapia citotóxica em pacientes com malignidades sólidas avançadas. Um perfil de toxicidade e uma dose recomendada foram estabelecidos para esses pacientes. Selumetinib não foi testado em combinação com HAART. Não são previstas interações significativas entre Selumetinib e HAART, no entanto, é necessário um estudo de fase I para investigar os efeitos farmacocinéticos da combinação destes medicamentos. Em particular, desejamos estabelecer que o Selumetinib não reduzirá a eficácia da HAART.

Este estudo é um estudo multicêntrico aberto de fase I/II para investigar o uso de selumetinibe como um tratamento potencial para o SK associado ao HIV. A Fase I é um estudo acelerado de descoberta de dose com dosagem começando em 1 nível de dose abaixo do recomendado para monoterapia ou em combinação com quimioterapia citotóxica. Os objetivos da fase I são identificar uma dose máxima tolerada (MTD) para selumetinib em pacientes em HAART, ao mesmo tempo em que provam que o selumetinib não reduz a eficácia do HAART. A Fase II visa fornecer evidências da eficácia do selumetinibe como tratamento para o SK. A evidência de eficácia será avaliada por meio da taxa de resposta objetiva ao tratamento e será usada para desenvolver um protocolo para um futuro estudo randomizado de fase II/III.