Une étude sur le sélumétinib chez des patients atteints du sarcome de Kaposi (SCART)

CONTEXTE ET JUSTIFICATION

VIH ET SK

La prévalence du VIH au Royaume-Uni (UK) augmente avec environ 83 000 personnes vivant avec le VIH et 7 000 nouveaux cas par an (pa). Au moment du diagnostic, un tiers des patients présentent une immunosuppression sévère avec un nombre de cellules positives en cluster de différenciation 4 (CD4) inférieur à 200/mm3 (HPA, 2009), ce qui est associé à des infections opportunistes et à une augmentation de diverses tumeurs. Le cancer est l'une des principales causes de décès chez les personnes vivant avec le VIH, et le SK reste la tumeur maligne associée au sida la plus courante. Dans une cohorte prospective britannique suivie à l'ère de la thérapie antirétrovirale hautement active (HAART), 5,5 % des patients séropositifs ont développé un SK (Stebbing et al., 2006).

Le SK est associé à une co-infection par le VIH et l'herpèsvirus humain-8 (HHV-8). Les patients présentent généralement une maladie cutanée multifocale souvent associée à un lymphœdème. La maladie extra-cutanée implique généralement le tractus gastro-intestinal, les poumons, le foie et la rate. Pour le SK précoce, l'initiation du HAART peut être suffisante pour contrôler la maladie et la radiothérapie est bénéfique pour la maladie localisée (Di Lorenzo et al., 2007). Actuellement, la seule alternative pour la maladie localisée progressive est la chimiothérapie cytotoxique.

La chimiothérapie cytotoxique avec une anthracycline liposomale ou des taxanes est indiquée chez les patients atteints de SK cutané étendu, d'une maladie buccale étendue ou d'une atteinte viscérale symptomatique (Bower et al., 2008). La doxorubicine liposomale pégylée (PLD) 20 mg/m2 toutes les 3 semaines en tant que traitement de première intention en association avec un HAART est signalée comme donnant une réponse tumorale chez 55 % des patients et une survie sans progression (SSP) médiane de 22 semaines (Cooley et al., 2007 ). Le traitement de deuxième ligne avec du paclitaxel à faible dose (100 mg/m2 toutes les 2 semaines) donnerait un taux de réponse de 56 % avec une SSP médiane de 39 semaines (Tulpule et al., 2002). Cependant la majorité des progrès des patients malgré la chimiothérapie et de nouvelles alternatives thérapeutiques sont nécessaires.

JUSTIFICATION DE LA CONCEPTION

Le sélumétinib a été testé dans un certain nombre d'essais de phase I et de phase II à la fois en monothérapie et en association avec une chimiothérapie cytotoxique chez des patients atteints de tumeurs malignes solides avancées. Un profil de toxicité et une dose recommandée ont été établis chez ces patients. Le sélumétinib n'a pas été testé en association avec un HAART. Aucune interaction significative n'est prévue entre le sélumétinib et le HAART, mais une étude de phase I est nécessaire pour étudier les effets pharmacocinétiques de la combinaison de ces médicaments. En particulier, nous souhaitons établir que le sélumétinib ne réduira pas l'efficacité du HAART.

Cet essai est une étude multicentrique ouverte de phase I/II visant à étudier l'utilisation du sélumétinib comme traitement potentiel du SK associé au VIH. La phase I est une étude de recherche de dose accélérée avec un dosage commençant à 1 niveau de dose en dessous de celui recommandé pour la monothérapie ou en association avec une chimiothérapie cytotoxique. Les objectifs de la phase I sont d'identifier une dose maximale tolérée (DMT) pour le sélumétinib chez les patients sous HAART tout en prouvant que le sélumétinib ne réduit pas l'efficacité du HAART. La phase II vise à apporter la preuve de l'efficacité du sélumétinib dans le traitement du SK. Les preuves d'efficacité seront évaluées via le taux de réponse objectif au traitement et seront utilisées pour développer un protocole pour une future étude randomisée de phase II/III.