Badanie selumetynibu u pacjentów z mięsakiem Kaposiego (SCART)

TŁO I UZASADNIENIE

HIV I KS

Rozpowszechnienie HIV w Wielkiej Brytanii (UK) rośnie z około 83 000 żyjących z HIV i 7 000 nowych przypadków rocznie (rocznie). W momencie rozpoznania u jednej trzeciej pacjentów występuje ciężka immunosupresja z liczbą komórek dodatnich pod względem różnicowania 4 (CD4) mniejszą niż 200/mm3 (HPA, 2009), co jest związane z infekcjami oportunistycznymi i wzrostem liczby różnych nowotworów. Rak jest główną przyczyną śmierci osób żyjących z HIV, a KS pozostaje najczęstszym nowotworem złośliwym związanym z AIDS. W kohorcie prospektywnej w Wielkiej Brytanii, obserwowanej w erze wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART), 5,5% pacjentów zakażonych wirusem HIV rozwinęło KS (Stebbing i in., 2006).

KS jest związany ze współzakażeniem wirusem HIV i ludzkim wirusem opryszczki-8 (HHV-8). Pacjenci zwykle zgłaszają się z wieloogniskową chorobą skóry, często z towarzyszącym obrzękiem limfatycznym. Choroba pozaskórna zwykle obejmuje przewód pokarmowy, płuca, wątrobę i śledzionę. W przypadku wczesnego KS rozpoczęcie HAART może wystarczyć do opanowania choroby, a radioterapia jest korzystna w przypadku choroby zlokalizowanej (Di Lorenzo i in., 2007). Obecnie jedyną alternatywą dla postępującej choroby zlokalizowanej jest chemioterapia cytotoksyczna.

Chemioterapia cytotoksyczna z użyciem liposomalnych antracyklin lub taksanów jest wskazana u pacjentów z rozsianym skórnym KS, rozległą chorobą jamy ustnej lub objawowym zajęciem narządów wewnętrznych (Bower i in., 2008). Doniesiono, że pegylowana liposomalna doksorubicyna (PLD) 20 mg/m2 co 3 tygodnie jako terapia pierwszego rzutu w połączeniu z HAART daje odpowiedź nowotworu u 55% pacjentów i medianę przeżycia wolnego od progresji (PFS) wynoszącą 22 tygodnie (Cooley i in., 2007 ). Terapia drugiego rzutu paklitakselem w małej dawce (100 mg/m2 pc. co 2 tygodnie) daje wskaźnik odpowiedzi na poziomie 56% z medianą PFS wynoszącą 39 tygodni (Tulpule i in., 2002). Jednak postępy większości pacjentów pomimo chemioterapii i nowych alternatywnych metod leczenia są wymagane.

UZASADNIENIE PROJEKTU

Selumetynib był testowany w wielu badaniach fazy I i fazy II zarówno w monoterapii, jak iw skojarzeniu z chemioterapią cytotoksyczną u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi. U tych pacjentów ustalono profil toksyczności i zalecaną dawkę. Selumetynibu nie badano w połączeniu z HAART. Nie przewiduje się żadnych znaczących interakcji między selumetynibem a HAART, jednak wymagane jest badanie fazy I w celu zbadania farmakokinetycznych skutków połączenia tych leków. W szczególności chcemy ustalić, że selumetynib nie zmniejszy skuteczności HAART.

To badanie jest otwartym, wieloośrodkowym badaniem fazy I/II mającym na celu zbadanie zastosowania selumetynibu jako potencjalnego leczenia KS związanego z HIV. Faza I to przyspieszone badanie mające na celu ustalenie dawki, w którym dawkowanie rozpoczyna się od dawki o 1 poziom niższej niż zalecana w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią cytotoksyczną. Celem fazy I jest określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) selumetynibu u pacjentów stosujących HAART, przy jednoczesnym udowodnieniu, że selumetynib nie zmniejsza skuteczności HAART. Faza II ma na celu dostarczenie dowodów na skuteczność selumetynibu w leczeniu KS. Dowody skuteczności zostaną ocenione na podstawie obiektywnego wskaźnika odpowiedzi na leczenie i zostaną wykorzystane do opracowania protokołu dla przyszłego randomizowanego badania fazy II/III.