Selumetinib 治疗卡波氏肉瘤的研究 (SCART)
2019年2月18日 更新者：Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust
口服 MEK 抑制剂 Selumetinib (AZD6244 Hyd-Sulphate) 联合高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 治疗艾滋病相关卡波西肉瘤 (KS) 的 I/II 期研究。
癌症是人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染者死亡的主要原因，而卡波西肉瘤 (KS) 仍然是最常见的 HIV 相关癌症。
当个体同时感染 HIV 和另一种病毒，人类疱疹病毒 8 (HHV-8) 时，就会引起 KS。
实验室研究表明，HHV-8 可以刺激 KS 病变内的生物通路，从而促进其生长。
Selumetinib 靶向这些通路，因此可能成为 KS 的一种有用的新疗法。
该试验的第一阶段旨在确定使用 selumetinib 的最佳剂量，并研究 selumetinib 治疗对 HIV 患者接受抗病毒治疗以控制 HIV 感染的影响。
该试验的 II 期将研究 selumetinib 在 I 期确定的最佳剂量下作为 KS 治疗的效果如何。
研究概览
详细说明
背景和理由
HIV 和 KS
英国 (UK) 的艾滋病毒流行率正在上升，每年约有 83,000 名艾滋病毒感染者和 7,000 例新病例 (pa)。 诊断时，三分之一的患者存在严重的免疫抑制，分化簇 4 (CD4) 阳性细胞计数低于 200/mm3（HPA，2009），这与机会性感染和各种肿瘤的增加有关。 癌症是艾滋病病毒感染者死亡的主要原因，而 KS 仍然是最常见的艾滋病相关恶性肿瘤。 在高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 时代之后的英国前瞻性队列中，5.5% 的 HIV 阳性患者发展为 KS（Stebbing 等人，2006 年）。
KS 与 HIV 和人类疱疹病毒 8 (HHV-8) 的共同感染有关。 患者通常表现为多灶性皮肤病，通常伴有淋巴水肿。 皮肤外疾病通常涉及胃肠道、肺、肝和脾。 对于早期 KS，开始 HAART 可能足以控制疾病，放疗对局部疾病有益（Di Lorenzo 等人，2007）。 目前，进行性局部疾病的唯一替代方法是细胞毒性化疗。
具有广泛皮肤 KS、广泛口腔疾病或症状性内脏受累的患者需要使用脂质体蒽环类药物或紫杉烷类药物进行细胞毒性化疗（Bower 等人，2008 年）。 据报道，聚乙二醇脂质体多柔比星 (PLD) 20mg/m2 每 3 周一次作为一线疗法与 HAART 相结合，可使 55% 的患者产生肿瘤反应，中位无进展生存期 (PFS) 为 22 周（Cooley 等人，2007 年） ). 据报道，使用低剂量紫杉醇（100mg/m2，每两周一次）进行二线治疗的缓解率为 56%，中位 PFS 为 39 周（Tulpule 等人，2002 年）。 然而，大多数患者的进展尽管需要化疗和新的治疗替代方案。
设计理由
Selumetinib 已在多项 I 期和 II 期试验中作为单药治疗和与细胞毒性化疗联合治疗晚期实体恶性肿瘤患者进行了测试。 已经在这些患者中建立了毒性特征和推荐剂量。 尚未对 Selumetinib 与 HAART 联合进行测试。 预计 Selumetinib 和 HAART 之间没有显着的相互作用，但是需要进行 I 期研究来研究联合使用这些药物的药代动力学效应。 我们特别希望确定 Selumetinib 不会降低 HAART 的疗效。
该试验是一项开放标签的多中心 I/II 期研究，旨在研究使用 selumetinib 作为 HIV 相关 KS 的潜在治疗方法。 I 期是一项加速剂量发现研究，从低于推荐的单一疗法或与细胞毒性化学疗法联合使用的剂量水平的 1 剂量水平开始给药。 第一阶段的目的是确定 HAART 患者对 selumetinib 的最大耐受剂量 (MTD)，同时证明 selumetinib 不会降低 HAART 的疗效。 II 期旨在提供 selumetinib 治疗 KS 疗效的证据。 疗效证据将通过对治疗的客观反应率进行评估，并将用于制定未来随机 II/III 期研究的方案。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
19
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Brighton、英国、BN2 5BE
- Brighton and Sussex University Hospitals
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Glasgow、英国、G12 0YN
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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London、英国、NW3 2QG
- Royal Free Hospital
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London、英国、SW10 9NH
- Chelsea & Westminster Hospital
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Manchester、英国、M20 4BX
- The Christie Hospital
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Sheffield、英国、S10 2SJ
- Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 组织学证实为 KS。
- 根据 ACTG 标准的可测量疾病。
- 过去 6 个月内疾病进展的证据。 开始试验治疗前一个月内未接受抗癌治疗。
- 不需要化疗的进行性皮肤或淋巴结 KS 或细胞毒性化疗后进行性 KS。
足够的血液学功能：
- 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
- 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 10 9 / L
- 血小板 ≥ 100 x 10 9 / L
足够的肝功能：
- 血清胆红素 ≤ 1.5 x 正常值上限 (ULN)，除非患者接受抗逆转录病毒药物阿扎那韦（无上限）且天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平 ≤ 2.5 x ULN
- ALT ≤ 2.5 x 正常值上限
- AST ≤ 2.5 x ULN
足够的肾功能：
- 血清肌酐清除率 > 50 毫升/分钟（Cockcroft-Gault 公式或 24 小时尿液收集）。
- 左心室功能 >50% 正常
- 年龄 ≥ 18 岁。
- 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2。
- 对于 selumetinib，生育年龄和生育潜力的女性在进入研究之前必须进行阴性妊娠试验，并使用适当的避孕方法，该方法必须在治疗期间继续使用，并在研究治疗结束后至少持续 4 周。
- 男性患者必须同意在治疗期间和研究治疗结束后至少 16 周内使用有效的避孕方法（建议所有 HIV 感染者采取屏障避孕）。
- 书面知情同意书
排除标准：
- HIV 病毒载量 > 200 拷贝/ml。
- 任何先前使用 Ras、Raf 或 MEK 抑制剂的治疗。
- 活动性机会性感染。
- 已知乙型肝炎、丙型肝炎。
- 未控制高血压的临床证据（收缩压 > 150 mmHg 或舒张压 > 90 mmHg，两次读数间隔≥ 1 小时）。
- 心力衰竭的临床证据（纽约心脏协会≥II 级）。
- 心房颤动（心率 > 100 bpm）或不稳定缺血性心脏病（开始治疗前 6 个月内心梗或心绞痛需要使用硝酸盐 > 每周一次）的临床证据。
- 开始使用司美替尼前 4 周内进行过大手术。
- 任何心理、家庭、社会或地理条件的证据可能会妨碍协议的遵守。
- 研究者临床判断患者不应参与研究。
- 难治性恶心、呕吐、慢性胃肠道疾病（如 炎症性肠病）或显着的肠切除术会妨碍充分吸收。
- 在注册后 28 天内使用任何研究产品进行治疗
- 孕妇或哺乳期妇女。
- 日本种族。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：司美替尼治疗
I 期是一项剂量探索研究，旨在发现 selumetinib 与 HAART 联合使用的最大耐受剂量。
II 期将考虑 selumetinib 在 I 期发现的推荐 II 期剂量下治疗卡波西肉瘤的疗效。
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治疗方案要求 selumetinib 每天同一时间服用一次，或每天服用两次，间隔约 12 小时。 Selumetinib 应在饭后至少 2 小时和下一餐前 1 小时用水服用。 Selumetinib 胶囊将以连续 21 天的周期（6 个周期）给药，除非出现疾病进展。 对于第一阶段，有 4 个潜在的剂量水平： 级别 -1 - 50mg 每日一次 (od)（每日总量 50mg） 级别 1（I 期的起始剂量水平）- 每天两次 (bd) 50 毫克（每天总量 100 毫克） 2 级 - 75mg bd（每日总量 150mg） 级别 3 - 100mg bd（每日总量 200mg） I 期已完成并确定 75mg bd 作为推荐的 II 期剂量。 II 期已经开始，正在使用剂量为 75mg bd 的 selumetinib。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Selumetinib 联合 HAART 的毒性
大体时间：3.5年
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本研究 I 期的主要目标是确定 Selumetinib 联合 HAART 的安全剂量（称为推荐的 II 期剂量），用于扩大的 II 期队列。
推荐的 II 期剂量将使用剂量递增算法来阐明，该算法将用于将患者分配到给定剂量水平的队列，或扩大分配给给定剂量水平的患者数量，具体取决于先前发生的特定预定义的毒性（根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版）称为剂量限制性毒性。
剂量限制性毒性只会在 I 期记录以获得推荐的 II 期剂量。
然而，根据 CTCAE 4.0 版，所有毒性/不良事件将在整个试验的 I 期和 II 期进行记录。
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3.5年
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司美替尼治疗的客观缓解率
大体时间：3.5年
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将使用 AIDS 临床试验组 (ACTG) 肿瘤学委员会疾病记录和反应定义标准评估治疗的客观反应率。
这将是检验推荐的 II 期剂量将在不到 10% 的患者中产生客观反应的无效假设的主要疗效指标。
还将检验推荐的 II 期剂量将在超过 30% 的患者中产生客观反应的替代假设。
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3.5年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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外周血单核细胞 (PBMC) 子研究
大体时间：3.5年
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将通过分离这些细胞并对它们进行以下分析来评估司美替尼治疗对 PBMC 的影响：-
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3.5年
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完成周期数
大体时间：3.5年
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在患者停止试验治疗后，将记录患者接受的 Selumetinib 联合 HAART 治疗的周期数。
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3.5年
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HIV 病毒载量和 CD4 计数
大体时间：3.5年
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在整个试验过程中，将通过评估 HIV-1 病毒载量和 CD4 细胞计数来监测 HIV 控制情况。
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3.5年
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HAART 药物水平
大体时间：2年
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将评估 HAART 药物药代动力学，以发现 selumetinib 对 HAART 药物代谢的影响（仅在 I 期）。
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2年
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Selumetinib 和代谢物血清水平
大体时间：2年
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将评估 selumetinib 及其代谢物的药代动力学，以发现 HAART 对 selumetinib 代谢的影响（仅在 I 期）。
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2年
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血清血管生成生物标志物水平
大体时间：3.5年
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Selumetinib 联合 HAART 的药效学效果将通过以下方式评估：-
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3.5年
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无进展生存期
大体时间：3.5年
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使用 ACTG 标准对每位患者开始 selumetinib 治疗后 6 个月的无进展生存期进行评估。
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3.5年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Mark Bower, Professor、Chelsea & Westminster Hospital, London
- 首席研究员：Diana Ritchie, Dr.、Beatson West of Scotland Cancer Centre, Glasgow
- 首席研究员：Sarah Westwell, Dr.、Royal Sussex County Hospital, Brighton
- 首席研究员：Michael Leahy, Dr、The Christie Hospital, Manchester
- 首席研究员：Robin Young, Dr、West Park Hospital, Sheffield
- 首席研究员：Grant Stewart, Dr、Royal Free Hospital NHS Foundation Trust
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
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研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2012年6月15日
初级完成 (实际的)
2015年9月30日
研究完成 (实际的)
2017年12月20日
研究注册日期
首次提交
2012年8月17日
首先提交符合 QC 标准的
2012年12月14日
首次发布 (估计)
2012年12月19日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年2月20日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年2月18日
最后验证
2019年2月1日
更多信息
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