En undersøgelse af Selumetinib hos patienter med Kaposis sarkom (SCART)

BAGGRUND OG RATIONALE

HIV OG KS

Forekomsten af ​​HIV i Det Forenede Kongerige (UK) er stigende med omkring 83.000, der lever med HIV og 7.000 nye tilfælde om året (pa). Ved diagnosen har en tredjedel af patienterne alvorlig immunsuppression med et cluster of differentiation 4 (CD4) positivt celletal mindre end 200/mm3 (HPA, 2009), hvilket er forbundet med opportunistiske infektioner og en stigning i forskellige tumorer. Kræft er en førende dødsårsag hos individer, der lever med HIV, og KS er fortsat den hyppigste AIDS-associerede malignitet. I en britisk prospektiv kohorte fulgt i æraen med høj aktiv antiretroviral terapi (HAART), udviklede 5,5 % af HIV-positive patienter KS (Stebbing et al., 2006).

KS er forbundet med samtidig infektion med HIV og humant herpesvirus-8 (HHV-8). Patienter har typisk multifokal kutan sygdom, ofte med tilhørende lymfødem. Ekstrakutan sygdom involverer almindeligvis mave-tarmkanalen, lungerne, leveren og milten. For tidlig KS kan initiering af HAART være tilstrækkelig til at kontrollere sygdommen, og strålebehandling er til gavn for lokaliseret sygdom (Di Lorenzo et al., 2007). I øjeblikket er det eneste alternativ til progressiv lokaliseret sygdom cytotoksisk kemoterapi.

Cytotoksisk kemoterapi med liposomalt antracyklin eller taxaner er indiceret til patienter med udbredt kutan KS, omfattende oral sygdom eller symptomatisk visceral involvering (Bower et al., 2008). Pegyleret liposomalt doxorubicin (PLD) 20 mg/m2 q 3 uger som førstelinjebehandling i kombination med HAART rapporteres at give tumorrespons hos 55 % af patienterne og median progressionsfri overlevelse (PFS) på 22 uger (Cooley et al., 2007) ). Andenlinjesbehandling med lavdosis paclitaxel (100 mg/m2 q 2 uger) rapporteres at give en responsrate på 56 % med median PFS på 39 uger (Tulpule et al., 2002). Men størstedelen af ​​patienternes fremskridt på trods af kemoterapi og nye behandlingsalternativer er påkrævet.

BEGRUNDELSE FOR DESIGN

Selumetinib er blevet testet i en række fase I- og fase II-forsøg som både monoterapi og kombineret med cytotoksisk kemoterapi hos patienter med fremskredne solide maligniteter. En toksicitetsprofil og anbefalet dosis er blevet etableret hos disse patienter. Selumetinib er ikke blevet testet i kombination med HAART. Der forudsiges ingen signifikante interaktioner mellem Selumetinib og HAART, men et fase I-studie er påkrævet for at undersøge de farmakokinetiske virkninger af at kombinere disse lægemidler. Vi ønsker især at fastslå, at Selumetinib ikke vil reducere effekten af ​​HAART.

Dette forsøg er et åbent multicenter fase I/II-studie for at undersøge brugen af ​​selumetinib som en potentiel behandling af HIV-associeret KS. Fase I er et accelereret dosisfindingsstudie med dosering, der starter ved 1 dosisniveau under det, der anbefales til monoterapi eller i kombination med cytotoksisk kemoterapi. Formålet med fase I er at identificere en maksimal tolereret dosis (MTD) for selumetinib hos patienter på HAART, mens det påvises, at selumetinib ikke reducerer effekten af ​​HAART. Fase II har til formål at give bevis for effektiviteten af ​​selumetinib som behandling af KS. Evidens for effektivitet vil blive vurderet via objektiv responsrate på behandling og vil blive brugt til at udvikle en protokol for en fremtidig randomiseret fase II/III undersøgelse.