急性心血管イベント患者におけるアトルバスタチン(Antorcin®)治療のエクバシス (EKVASIS)
急性心血管イベントのために心臓病クリニックまたはユニットを離れた後の患者の進行を調べるための、多施設共同、非盲検、30週間の観察臨床研究。
西洋社会では、高コレステロール血症は、心血管疾患およびそれらによる死亡の素因となる主要かつ独立した要因の 1 つです。 2001 年から 2002 年にかけて実施された臨床研究 ATTICA によると、1514 人の男性と 1528 人の女性が無作為化され、都市人口のサンプルで観察された高コレステロール血症の割合は、男性で 39%、女性で 37% でした。 対応する米国疫学研究 NIANES での有病率は、男性で 52%、女性で 49% でした。 コレステロール、脂質低下療法と心血管疾患のリスクとの関係は、二次予防試験、4S (スカンジナビア シンバスタチン生存研究)、CARE (コレステロールと再発事象)、および LIPID (プラバスタチンによる長期介入) で非常に明確であるように思われます。冠動脈疾患患者の LDL コレステロールを低下させる利点を示しました。 これらの注目すべき結果にもかかわらず、研究は主な欠点として二次予防であり、急性冠動脈イベントの患者が不足していました. このギャップは、MIRACL (Aggressive Cholesterol Lowering による心筋虚血の減少) の研究をカバーするようになりました。 MIRACL 試験では、アトルバスタチン 80 mg が 3,086 人の患者 (アトルバスタチン n = 1.538、プラセボ n = 1.548)、急性冠症候群 (Q 波のない心筋梗塞または不安定狭心症) で評価されました。 治療は入院後の急性期に開始され、16週間続きました。 アトルバスタチン 80 mg/日による治療は、あらゆる原因による死亡、致命的ではない心筋梗塞、蘇生した心停止、または入院を必要とする心筋虚血の客観的証拠を伴う狭心症として定義される複合主要エンドポイントの潜伏期間を延長し、16 のリスク低減を示しました。 % (p = 0,048)。 これは主に、心筋虚血の客観的証拠を伴う狭心症による再入院が 26% 減少したことによるものです。 他の副次評価項目は、それ自体では統計的に有意ではありませんでした (合計: プラセボ: 22.2%、アトルバスタチン: 22.4%)。
スタチンは、冠症候群を軽減することにより、心血管疾患の発生率の低下に寄与しているようです。 これはまさに 4S で観察されたものであり、フォローアップ中の慢性心不全 (CHF) の発生率は、プラセボを投与された患者で 10.3%、シンバスタチン群で 8.3% であり、心不全が 19% 減少したことを意味します。 (P <0,015)出演エピソード(イベント)CV付き全国。
調査の概要
詳細な説明
心血管リスクの決定
心血管リスクの評価が不完全なままである場合、リスクを測定する指標を特定できます。
- フラミンガム リスク スコア: 年齢、性別、合計および HDL-CHOL、および血圧のレベルが含まれます (一部の患者ではリスクを過小評価する可能性があります)。
- PROCAM リスク スコア: トリグリセリド、空腹時耐糖能、および家族歴も含まれます。
- Reynolds Risk Score: 家族歴と hsCRP のレベルが含まれます。
- ギリシャのスコア (www.hearts.org /ギリシャ)。 低リスクの人々 Framingham Risk Score は、今後 10 年間で心血管疾患の可能性が 10% 未満であることを示しています。 LDL-CHOLのレベルが190mg / dL以上またはアテローム発生指数(T-CHOL / HDL-CHOL)が6以上の場合、主に健康的な食事介入または薬物に対処する.
家族性高コレステロール血症の人は、LDL CHOL を 100 mg/dL 未満に下げるために投薬が必要です。 このため、慎重な家族歴の健康診断を受けてください。 レイノルズ リスク スコアは、リスクの低い患者をリスクの高い個人に再分類する場合があります。
リスクが中程度の人 このグループには、主に中年の人が含まれます。 Framingham Risk Score は、今後 10 年間に 10 ~ 19% の心血管疾患の可能性を示しています。 ただし、家族歴があり、hsCRP が高い場合 (利用可能な場合) は、リスクのレベルを変更できます。 これらの人々は私のライフスタイルを3か月間変える必要がありますが、少なくとも2つの主要な危険因子とLDL-CHOLのレベルが130 mg / dLを超える人々では、薬理学的な脂質低下療法が必要になる場合があります. LDL-CHOL レベルが 100-129 mg/dL の人への脂質低下療法の投与は、複数の心臓代謝リスク要因 (内臓肥満、前糖尿病、高血圧など) を持つ人に推奨されます。 アテローム性指数の増加 (> 5) および高レベル (> 2 mg/L) の CRP の存在 (利用可能な場合) も、LDL-CHOL のレベルに関係なく、脂質低下の指標です。
主な危険因子: 年齢 > 45 歳 (男性)、> 55 歳 (女性)、早期心血管疾患の家族歴がある [一等親等の主要な血管イベントの存在下で <55 歳 (男性)、<65 歳 (女性) )]、高血圧、HDL-CHOL <40 mg/dL、喫煙。
リスクの高い個人 Framingham Risk Score は、今後 10 年間で心血管疾患の可能性が 20% を超えることを示しています。 危険にさらされている個人には以下が含まれます:
A. 記録されたアテローム硬化性疾患(冠動脈疾患、脳卒中、頸動脈狭窄、末梢動脈疾患、間欠性跛行、または腹部大動脈の動脈瘤)のある個人。
B. すべての II 型糖尿病患者および 40 歳以上の I 型糖尿病患者。
C. 糸球体濾過 (GFR) < 60 mL/min/1、73 m2 の慢性腎臓病の人。
これらの個人では、集中的なライフスタイルの変更と、スタチンなどの脂質低下薬の直接投与が必要です。
上記によれば、心血管イベント後の酸は臨床的関連性があるため、心臓病クリニックまたは病院ユニットから退院した後の患者の経過を観察および記録することを目的とする疫学的研究の性質の 1 つです。 医師の指示の遵守、アトルバスタチンの追加による脂質の治療目標の達成、および個別化医療の実践は、オープンフィールド研究です。 したがって、これは、可能な代表として、ギリシャ人集団におけるこのグループの患者の血漿中の脂質 (主に LDL-CHOL) の目的を達成する上でのアトルバスタチンの臨床的重要性を強調するために、この研究の主題となります。 (定性的および定量的に)サンプル。
脂質異常症
人体の脂質は、コレステロール(細胞膜、副腎および生殖腺のホルモンの合成に有用であり、肝臓が分泌する胆汁の成分である)およびトリグリセリド(脂肪組織で燃料およびエネルギー貯蔵として機能する)です。 脂質異常症は、体内で脂質を輸送するリポタンパク質粒子(LDL、カイロミクロン、HDL、VLDL)の代謝障害(量的または質的)です。
カテゴリー 脂質異常症 - 原発性脂質異常症
最も重要な原発性脂質障害は次のとおりです。
- カイロミクロン血症 (先天性または後天性): ↑ TRG → 急性膵炎のリスク。
- 家族性高コレステロール血症ホモ接合体 (1/1.000.000 人): ↑ LDL CHOL b ヘテロ接合体 (1/500 人): ↑ LDL CHOL.
- 混合性高脂血症 家族性混合 (1/300 人): ↑ LDL-CHOL、↑ TRG、↓ HDL-CHOL。
- 家族性高トリグリセリド血症 (1/2.000 人): ↑ TRG.
- HDL CHOLの家族性減少: ↓ HDL CHOL. 通常、原発性脂質異常症の患者では投薬が必要でした。 -二次性脂質異常症
異常な脂質パラメーターを有する患者では、二次性脂質異常症、すなわち疾患または薬物によって引き起こされる脂質代謝障害を除外する必要があります。
- 糖尿病
- 甲状腺機能低下症
- 閉塞性肝疾患
- 慢性腎臓病ネフローゼ症候群-
- 肥満
- アルコールの乱用
脂質異常症を引き起こす薬 a プロゲスチン b 蛋白同化ステロイド c コルチコステロイド D. 大量の利尿薬 e b 遮断薬 f 抗レトロウイルス薬 インターフェロン g h. レチノイド エストロゲンとタモキシフェン。 二次性脂質異常症の患者では、原疾患の治療が必要です。 スクリーニングのための決定コホート(表1)
- 40歳以上の男性と閉経後の女性
- 年齢または脂質異常症を示唆する臨床所見に関係なく、アテローム性動脈硬化症の人
- 年齢に関係なく糖尿病患者
- 慢性腎臓病の患者 (eGFR <60 mL/min/1、73 m2 またはアルブミン尿の存在)
- 早期冠状動脈性心疾患の家族歴がある人
- 高血圧の人
- 慢性炎症性疾患(エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬、後天性免疫不全症候群)の人
- 喫煙する成人
- 性機能障害のある成人
- BMI> 27 kg/m2の過体重および肥満の被験者
- 遺伝性脂質異常症患者の近親者
- 高脂血症または心血管疾患またはその他の危険因子の家族歴がある子供。
スタチン - アトルバスタチン
脂質異常症の治療の基本はスタチンです。
脂質低下を開始する前に、脂質パラメータ {総コレステロール、トリグリセリド、HDL コレステロール、計算された LDL コレステロール [LDL-CHOL = 総コレステロール - (トリグリセリド / 5 + HDL コレステロール)]} の同定が必要です。絶食後 12 ~ 14 時間、TSH(潜在的な甲状腺機能低下症を除外するため)およびトランスアミナーゼ(AST / ALT)およびCPKのグルコースレベルを測定して、望ましくない影響を制御します。 年に 2 回の治療目標を達成した患者、または治療レジメンを変更した患者では、これらのパラメーターの決定を繰り返します。 12 週間後に実験室での検査 (脂質管理の有効性と肝酵素および安全管理のための CPK) を繰り返す: ALT が正常範囲の上限の 3 倍以上、CPK が正常範囲の上限の 5 倍以上、または筋肉痛のある患者の場合、治療を中止する理由。 スタチンによる治療の中断や、トランスアミナーゼまたは CPK のわずかな増加がある個人の治療の延期を必要としないことに注意する必要があります。 薬剤と投与量の選択は、目的を達成するために必要な HDL-CHOL の変化率に依存します。 スタチンは通常、夜の就寝前の夜です。 脂質低下療法は生涯にわたる療法であり、最も重要なことは、患者が治療を順守することです。 スタチンの用量を 2 倍にすると、HDL-CHOL (LDL) コレステロールがさらに 6% 減少することに注意してください。
治療の主な目標は、HDL-CHOL を減らすことです。
非 HDL-CHOL (= T-CHOL - HDL-CHOL) は、主に高トリグリセリドを持つ人々の脂質低下の二次的ターゲットとして提案されています。 非 HDL-CHOL の目標は、HDL-CHOL の目標よりも 30 mg/dL 高くなります。 トリグリセリドの減少 (<150 mg/dL) および HDL-CHOL の増加 (男性では > 40 mg/dL、女性では > 50 mg/dL) は、主に糖尿病患者および心臓代謝リスク因子を有する患者における脂質低下の望ましい標的と考えられています。 . また、アテローム性指数(T-CHOL/HDL-CHOL <4)を低下させる治療の標的としても示唆されています。
アトルバスタチンは、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を含む原発性高コレステロール血症の成人、青年、10 歳以上の子供の総コレステロール、LDL コレステロール、アポリポタンパク質 B およびトリグリセリドの上昇を減らすための食事の補助として適応されます。 IIv by Fredrickson)、食事やその他の非薬理学的手段に対する反応が不十分な場合。
アトルバスタチンは、他の脂質低下治療(LDL アフェレーシスなど)の補助として、またはそのような治療が利用できない場合に、ホモ接合性家族性高コレステロール血症の成人の総コレステロールおよび LDL - コレステロールを低下させることも示されています。
他の危険因子の修正の補助として、最初の心血管イベントのリスクが高いと考えられる成人患者の心血管イベントを予防するためにも使用されます。
アトルバスタチンは、コレステロールを含むステロールの前駆体であるメバロン酸への 3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル-コエンザイム A の変換を担う酵素である HMG-CoA レダクターゼの選択的で競合的な阻害剤です。 肝臓のトリグリセリドとコレステロールは、超低密度リポタンパク質 (VLDL) に組み込まれ、血漿中に放出されて末梢組織に送達されます。 低密度リポタンパク質 (LDL) は VLDL から形成され、主に LDL に対する親和性の高い受容体 (LDL 受容体) を介して異化されます。
アトルバスタチンは、HMG-CoAレダクターゼを阻害するリポタンパク質血漿とコレステロールレベルを低下させ、肝臓でのコレステロールの生合成を阻害し、LDLの取り込みと異化作用を行う肝細胞表面のLDL受容体の数を増加させます。 アトルバスタチンは、LDL の生成と LDL の粒子数を減らします。 H アトルバスタチンは、LDL の循環粒子の質の有益な変化と組み合わせて、LDL 受容体活性の大幅かつ持続的な増加を引き起こします。 アトルバスタチンは、脂質低下薬に通常反応しない患者群であるホモ接合型家族性高コレステロール血症患者の LDL-C を効果的に低下させます。
用量反応研究において、アトルバスタチンは、T-CHOL (30% - 46%)、LDL-CHOL (41% - 61%)、アポリポタンパク質 B (34% - 50%)、およびトリグリセリド ( 14% - 33%) を生成しながら、可変的に HDL-CHOL およびアポリポタンパク質 A1 を増加させます。 これらの結果は、ヘテロ接合体家族性高コレステロール血症、非家族性高コレステロール血症、および非インスリン依存性糖尿病患者を含む混合型高脂血症の患者において非常に一貫しています。
総コレステロール、LDL-CHOL、およびアポリポタンパク質 B の値の減少は、心血管イベントのリスクとその死亡率を低下させることがわかっています。
研究の種類
入学 (実際)
連絡先と場所
研究場所
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Athens、ギリシャ
- Hippokration General Hospital
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Athens、ギリシャ
- Sismanogleio General State Hospital
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Nikaia Piraeus、ギリシャ
- General State Hospital
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Piraeus、ギリシャ
- Tzannion General State Hospital
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Thessaloniki、ギリシャ
- Papageorgiou Hospital
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Thessaloniki、ギリシャ
- 424 Military Hospital
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Achaia
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Patras、Achaia、ギリシャ
- Rio University Hospital
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Attica
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Athens、Attica、ギリシャ
- Euroclinic Private Hospital
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Athens、Attica、ギリシャ
- Evagelismos General State Hospital
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Athens、Attica、ギリシャ
- Gennimatas General State Hospital
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Nea Ionia、Attica、ギリシャ
- Konstantopoulio General Hospital
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Chalkidiki
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Polygyros、Chalkidiki、ギリシャ
- General State Hospital
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Crete
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Heraklion、Crete、ギリシャ
- University Hospital
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Dodecanese
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Rhodes、Dodecanese、ギリシャ
- General State Hospital
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Messinia
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Kalamata、Messinia、ギリシャ
- General State Hospital
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Pella
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Edesssa、Pella、ギリシャ
- General State Hospital
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Thessaly
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Larisa、Thessaly、ギリシャ
- University Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 外来患者(外部外来)患者。
- 男性または女性の患者
- 18歳から99歳
- 高コレステロール血症患者
- スタチンによる治療を受けている患者と受けていない患者
- -急性心血管イベントを伴う研究サイトのいずれかに登録された患者
- 治験薬(Antorcin®)で退院した患者
- 個人データの記録と処理に関する同意書に同意し、署名した患者。
除外基準:
- 18 歳未満および 99 歳以上の患者。
- 妊娠中または授乳期の女性
- -急性心血管イベント以外の何らかの理由で研究サイトのいずれかに登録された患者
- 治験薬製剤(アントルシン®)以外のスタチン製剤を退院・服用している患者
- 個人データの記録および処理に関する同意書に同意および署名していない患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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心血管イベント
心血管イベントにより入院したアトルバスタチン治療中の患者
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スタチン療法
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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ベースラインから研究終了までの脂質(LDL-C、HDL-C、T-CHOL)レベルの変化CHOL)血漿血液 研究サブグループごとのアトルバスタチン(アントシン)治療の評価
時間枠:0 ヶ月、1 ~ 1.5 ヶ月、4 ~ 4.5 ヶ月、7 ~ 7.5 ヶ月
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脂質(LDL-C、HDL-C、T-CHOL)血漿血のレベルを達成するために、心血管イベントを伴うすべての患者に対するアトルバスタチン治療の評価と2つのサブグループ(メタボリックシンドロームを伴うII型糖尿病患者)の分離
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0 ヶ月、1 ~ 1.5 ヶ月、4 ~ 4.5 ヶ月、7 ~ 7.5 ヶ月
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ベースラインから試験終了までのアトルバスタチン投与計画による LDL-C、HDL-C、T-CHOL の変化
時間枠:0 ヶ月、1 ~ 1.5 ヶ月、4 ~ 4.5 ヶ月、7 ~ 7.5 ヶ月
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アトルバスタチン投与量の患者の血漿中の脂質 (LDL-C、HDL-C、T-CHOL) のレベルの達成: 40 mg の投与を受けた患者と 80 mg の投与を受けた患者
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0 ヶ月、1 ~ 1.5 ヶ月、4 ~ 4.5 ヶ月、7 ~ 7.5 ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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無治療日数の測定 - 患者のコンプライアンス
時間枠:0 ヶ月、1 ~ 1.5 ヶ月、4 ~ 4.5 ヶ月、7 ~ 7.5 ヶ月
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治療への服薬順守(薬を服用しない日数、服用時間の変更)の調査、および研究対象患者の血漿中の目標脂質レベル(LDL-C、HDL-C、T-CHOL)の達成との相関
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0 ヶ月、1 ~ 1.5 ヶ月、4 ~ 4.5 ヶ月、7 ~ 7.5 ヶ月
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研究期間中の有害事象の数
時間枠:0 (ベースライン)、7 ~ 7.5 か月
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有害事象報告による安全性評価
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0 (ベースライン)、7 ~ 7.5 か月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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ベースラインから研究終了までの脂質以外の血液学的および生化学的パラメーターの変化
時間枠:0、1 ~ 1.5 か月、4 ~ 4.5 か月、7 ~ 7.5 か月
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標準的な臨床診療の一環として、各病院センターで実施された血液学的および生化学的検査の報告
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0、1 ~ 1.5 か月、4 ~ 4.5 か月、7 ~ 7.5 か月
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脂質異常症の分類ごとの参加者数
時間枠:0ヶ月(ベースライン)
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投与されたアトルバスタチンの有効性を評価するために、各患者に属する脂質異常症クラスの決定。
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0ヶ月(ベースライン)
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者:Antonis Ziakas, Ass Professor、AHEPA hospital of Thessaloniki, Greece
- 主任研究者:Charalampos Karvounis, Professor、AHEPA hospital of Thessaloniki, Greece
- 主任研究者:Georgios Maligos, Registrat A、Papanikolaou hospital of Thessaloniki, Greece
- 主任研究者:Ioannis Kanonidis, Professor、Hippokration hospital of Thessaloniki, Greece
- 主任研究者:Dimitrios Psyropoulos, Director、Gennimatas hospital of Thessaloniki, Greece
- 主任研究者:Ioannis Vogiatzis, Director、Hospital of Veria, Greece
- 主任研究者:Pantelis Kligatsis, Director、Hospital of Florina, Greece
- 主任研究者:David Symeonidis, Director、Hospital of Kavala, Greece
- 主任研究者:Nikolaos Theodoridis, Director、Hospital of Drama, Greece
- 主任研究者:Stylianos Lampropoulos, Director、Hospital of Ptolemaida, Greece
- 主任研究者:Georgios Spyromitros, Director、Hospital of Katerini, Greece
- 主任研究者:Ioannis Tsounos, Director、Agios Pavlos hospital of Thessaloniki, Greece
- 主任研究者:Vlasis Pyrgakis, Director、George Gennimatas hospital of Athens, Greece
- 主任研究者:Andreas Tsellios, Registrat、NIMTS hospital of Athens, Greece
- 主任研究者:Ioannis Kalikazaros, Director、Hippokration hospital of Athens, Greece
- 主任研究者:Dimitrios Richter, Director、Euroclinic of Athens, Greece
- 主任研究者:Emmanouel Kallieris, Associate Director、Metropolitan hospital of Piraeus, Greece
- 主任研究者:Apostolos Katsivas, Director、Red Cross Hospital of Athens, Greece
- 主任研究者:Stefanos Foussas, Director、Tzannion hospital of Piraeus, Greece
- 主任研究者:Dimitrios Tziakas, Ass. Professor、University hospital of Alexandroupolis, Greece
- 主任研究者:Konstantinos Papaioannou, Director、Hospital of Polygyros, Greece
- 主任研究者:Ioannis Styliadis, Director、Papageorgiou hospital of Thessaloniki, Greece
- 主任研究者:Pantelis Makridis, Director、Hospital of Edessa, Greece
- 主任研究者:Panayotis Kyriakidis, Director、424 military hospital of Thessaloniki, Greece
- 主任研究者:Georgios Karakostas, Director、Hospital of Kilkis, Greece
- 主任研究者:Vasilios Vasilikos, Ass Professor、Hippokration hospital of Thessaloniki, Greece
- 主任研究者:Sotirios Patsilinakos, Director、Konstantopoulio General Hospital of Athens
- 主任研究者:Dimitrios Sionis, Director、Sismanogleio General Hospital of Athens
- 主任研究者:Antonios Sideris, Director、Evagelismos General Hospital of Athens
- 主任研究者:Athanasios Manolis, Director、Asklepiion General Hospital of Voula
- 主任研究者:Chrysostomos Oikonomou, Director、Laikon General Hospital of Athens
- 主任研究者:Panagiotis Pentzeridis, Director、General State Hospital of Nikaia, Piraeus
- 主任研究者:Athanasios Pras, Director、General State Hospital of Chania, Crete
- 主任研究者:Alkiviadis Dermitzakis, Director、Venizeleio General State Hospital of Heraklion, Crete
- 主任研究者:Panagiotis Vardas, Professor、University Hospital of Heraklion, Crete
- 主任研究者:Dimitrios Alexopoulos, Professor、Rio University Hospital of Patras
- 主任研究者:Andreas Mazarakis, Director、Agios Andreas General State Hospital of Patras
- 主任研究者:Antonios Draganigos, Director、General State Hospital of Corfu
- 主任研究者:Filippos Tryposkiadis, Professor、University Hospital of Larisa, Thessaly
- 主任研究者:Spyridon Zombolos, Director、General State Hospital of Kalamata
- 主任研究者:Dimitrios Platogiannis, Director、General State Hospital of Trikala
- 主任研究者:Panagiotis Stasinos, Director、General State Hospital of Ierapetra, Crete
- 主任研究者:Nikitas Moschos, Director、General State Hospital of Rhodes
- 主任研究者:Chrysostomos Dilanas, Director、General State Hospital of Korinthos
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Thomas T, Ginsberg H. Development of apolipoprotein B antisense molecules as a therapy for hyperlipidemia. Curr Atheroscler Rep. 2010 Jan;12(1):58-65. doi: 10.1007/s11883-009-0078-7.
- Benner JS, Glynn RJ, Mogun H, Neumann PJ, Weinstein MC, Avorn J. Long-term persistence in use of statin therapy in elderly patients. JAMA. 2002 Jul 24-31;288(4):455-61. doi: 10.1001/jama.288.4.455.
- Jackevicius CA, Mamdani M, Tu JV. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes. JAMA. 2002 Jul 24-31;288(4):462-7. doi: 10.1001/jama.288.4.462.
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- Larsen J, Andersen M, Kragstrup J, Gram LF. High persistence of statin use in a Danish population: compliance study 1993-1998. Br J Clin Pharmacol. 2002 Apr;53(4):375-8. doi: 10.1046/j.1365-2125.2002.01563.x.
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
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