治療を求めていない多量飲酒者のアルコール使用のためのグレリン
治療を受けていない大量飲酒者のアルコール投与に対するグレリンの影響
バックグラウンド：
- グレリンは、主に胃で生成される人体のホルモンです。 空腹感を感じますし、お酒を飲みたいという欲求にもつながります。 研究者らは、グレリンをテストして、アルコールへの欲求と使用を制御するために使用できるかどうかを確認したいと考えています。 彼らは、大量飲酒者を対象にグレリンの用量をプラセボと比較する予定だ。
目的:
- アルコールの渇望と使用に対するグレリンの影響を研究する。
資格:
- 大量飲酒者であるが、アルコール使用の治療を求めていない21歳から60歳までの人。
- 参加者は平均して、男性の場合は週に 20 杯以上、女性の場合は週に 15 杯以上飲む必要があります。
デザイン：
- 参加者はスクリーニング訪問、2 泊の研究訪問 4 回、およびフォローアップ訪問を受けます。
- 参加者は身体検査と病歴によってスクリーニングされます。 彼らは薬物検査のために尿と呼気のサンプルを提供します。 また、気分や身体の症状、アルコールやその他の欲求についての質問にも答えます。
- 研究訪問では、参加者は国立衛生研究所の臨床センターに一晩滞在します。 彼らはセンターで一晩過ごし、翌日検査を受け、翌朝帰宅することになる。 毎回の訪問で、参加者はグレリンまたはプラセボの注入を受け、一連のタスクを完了します。
- 1回目と2回目の研究訪問では、参加者はアルコールの渇望と使用のテストを受けます。 彼らは、反応時間と欲求反応をテストするコンピュータープログラムを通じてアルコール注入を受けることができるようになります。 同時に、グレリンまたはプラセボの点滴が行われます。 血中アルコール濃度、反応時間、欲求が調査されます。
- 3 回目と 4 回目の研究訪問では、参加者は磁気共鳴画像法 (MRI) 研究を受けます。 最初にMRI検査を受けて脳の画像を取得します。 その後、機能的な MRI 検査を受け、その間にコンピューターのテストに応答します。 このテストでは、スナック菓子やアルコールのポイントを獲得できます。 このテストでは、脳の反応時間と欲求反応を調べます。
- 4回目の研究訪問の1週間後にフォローアップ訪問があります。 スクリーニング訪問での検査の一部は繰り返されます。
調査の概要
詳細な説明
目的：
グレリンは、成長ホルモン分泌促進物質受容体 (GHS-R) の内因性リガンドとして機能する 28 アミノ酸のペプチドです。 グレリンは、食物およびアルコールを含む他の物質の摂取を制御する領域である視床下部弓状核 (ARC) に作用することによって食欲を刺激します。 ARCに加えて、GHS受容体（GHS-R）は、尾側脳幹、腹側被蓋野（VTA）、海馬、黒質、背側縫線核および内側縫線核でも高度に発現しています。 中脳辺縁系ドーパミン（DA）経路におけるGHS-Rの発現は、グレリンが報酬処理において役割を果たしている可能性があることを示唆している。 DA 報酬処理におけるグレリンの役割とアルコール依存症における DA 報酬系の役割は、アルコール依存症におけるグレリンの役割を示唆しています。 この仮説と一致して、前臨床研究はグレリンとエタノールの両方がコリン作動性 - ドーパミン作動性報酬リンクを活性化することを実証しており、グレリンとエタノールの間の神経化学的類似性を示唆しています。 これは、グレリンがエタノールの有益な特性の仲介に関与しているという仮説を裏付けています。 追加の動物実験では、中枢グレリン作用が報酬処理を刺激するだけでなく、アルコールによるそのシステムの刺激にも必要であることが実証されています。 人間を対象とした研究では、積極的に飲酒しているアルコール依存症患者ではグレリンレベルが低下していることが示されています。禁酒中のグレリンレベルの増加。そして、グレリンレベルとアルコール渇望スコアの間には正の相関関係があります。 最近では、ブラウン大学で主任研究者が実施した研究で、治療を求めていないアルコール依存症の多量飲酒者に対するヒトグレリンの静注投与の安全性が証明された。 さらに、予備的な中間分析では、グレリンの静注投与により、アルコール渇望が一時的に大幅に増加する可能性があることが示されています。 このプロトコルの主な目的は、IV グレリンがプラセボと比較して、IV アルコール自己注入による漸進比 (PR) スケジュール パラダイムによって測定されるように、アルコール報酬に対する動機を高めるかどうかを調査することです (主な目的)。 また、いくつかの二次的な目的も評価します。 具体的には、プラセボと比較して、点滴グレリンが飲酒衝動と点滴アルコールに対する主観的反応も変化するかどうかも評価します。 グレリンとアルコールの静脈内同時投与の安全性を確保するために、有害事象も評価されます。 fMRI/アルコールクランプセッション中に、fMRIを使用して、グレリンが急性IVアルコール投与によって誘発される腹側線条体の活性化およびアルコール投与に関連する刺激の顕著性に影響を与えるかどうかを確認します。
調査対象母集団：
男性と女性の参加者は、治療を受けていない多量飲酒ボランティアを求めています。
デザイン：
この研究は、グレリンの被験者内二重盲検プラセボ対照研究として設計されています。 初回訪問は初回スクリーニング訪問となります。 2 回目と 3 回目の訪問は、IV エタノールによる PR セッションとなり、その間、各参加者には IV グレリン (または対応するプラセボ) も投与されます。 4 回目と 5 回目の訪問では、fMRI セッションとアルコールクランプセッションが組み合わされ (つまり、一定量のアルコールが投与されます)、被験者は合図に反応する金銭的インセンティブ遅延 (MID) タスクの修正版に参加します。ボタンを押して報酬を獲得する機会を示します。 一部の試験では、報酬はスナック食品と交換できるポイントになりますが、他の試験では、報酬は、修正された MID タスクの直後に行われるアルコールクランプ手順中に被験者に投与される静脈内アルコールの量を決定するポイントになります。 修正された MID タスクが完了した後、被験者は短い休憩をとり、アルコールの IV 注入を開始します。
結果の尺度:
この研究の主な尺度はブレークポイントです。ブレークポイントは、個人がさらにアルコールを摂取するために仕事を止めるスケジュール (ボタンを押す回数) です。 また、BrAC 曝露対策も決定されます。 グレリンに反応したアルコール渇望は、PR セッション中にアルコール視覚アナログ スケール (A-VAS) とアルコール衝動質問票 (AUQ) を使用して測定されます。 アルコールに対する感受性は、PR セッション中に繰り返し薬物影響質問票 (DEQ)、二相アルコール影響尺度 (BAES)、気分状態プロファイル (POMS) を使用して測定され、終了時の CASE 経験質問票 (CEQ) で測定されます。すべてのセッション。 インセンティブ顕著性に関連する脳領域および報酬回路に関連する領域（腹側線条体を含む）の fMRI BOLD 信号は、fMRI/アルコール クランプ セッション中に測定されます。 この研究により、新規の神経薬理学的標的の同定が促進され、アルコール依存症に対する新規の薬理学的治療法の開発が促進される可能性がある。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
- 包含基準:
参加者は21歳～60歳までの男女。
病歴、身体検査、心電図、臨床検査によって判断される良好な健康状態。
クレアチニンが 2 mg/dl 未満。
女性は各研究セッションの開始時に尿妊娠 (hCG) 検査で陰性でなければなりません。 性的に活発で、避妊手術を受けていない妊娠の可能性のある女性は、研究中に適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 性的に活発な女性にとって適切な避妊方法は、性的パートナーとなる男性を包摂する前に外科的に不妊手術することです。女性だけの性的パートナーがいる。経口避妊薬（併用またはプロゲストロゲンのみ）を、殺精子剤とコンドームまたはペッサリーからなる単一バリア避妊法とともに使用する。二重バリア避妊法、具体的には、コンドームと殺精子剤、および女性用横隔膜または子宮頸管キャップと殺精子剤を使用する。または有効性が確立されている承認済みの子宮内避妊具 (IUD) を使用する。
参加者は定期的にアルコールを大量に摂取し、男性の場合は平均して週に20杯以上、女性の場合は週に15杯以上飲酒する必要があり、アルコール関連の問題について助けを求めてはなりません。
参加者は 2 本の IV ラインを受けることに同意する必要があります。
除外基準:
-CNS、心血管疾患、呼吸器疾患、胃腸疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、内分泌疾患、または生殖器疾患を含む、臨床的に重要な疾患の現在または過去の病歴。
グレリンの投与に関連する具体的な除外基準は、慢性炎症性疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病など）、糖尿病、肥満（BMI 30 kg/m2 以上、体重 以上）です。体重120kg、トリグリセリド値が高い（> 350 mg/dL）、臨床的に重大な低血圧の病歴（例：失神および/または失神発作の病歴）、および/または安静時収縮期血圧が100 mmHg未満。
スクリーニング時の肝炎または HIV 検査陽性。
現在臨床的に重大な重度のうつ病または不安症。または摂食障害、統合失調症、双極性障害、強迫性障害などの以前の臨床的に重大な精神医学的問題がある。
現在、物質依存症と診断されている（アルコールまたはニコチン以外）。
現在、アルコール依存症の治療中。
-重大な離脱症状の病歴、またはスクリーニング時の臨床的に重大な離脱症状の存在（臨床研究所離脱評価（CIWA）スコア> 8）。
お酒を飲まない人（アルコールに慣れていない人または現在断酒している人）、または一度に5杯以上飲んだ経験がない人。
陰性の尿薬物スクリーニングを提供できない。
女性の場合は妊娠、または妊娠する予定。 女性参加者は、妊娠していないことを確認するために尿中β-hCG検査を受けます。
-研究後2週間以内のアルコールと相互作用することが知られている処方薬またはOTC薬の使用。 これらには、イソソルビド、ニトログリセリン、ベンゾジアゼピン、ワルファリン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ネファゾドンなどの抗うつ薬、グリブリド、メトホルミン、トルブタミドなどの抗糖尿病薬、シメチジンなどの胸やけ用の H2 拮抗薬が含まれますが、これらに限定されません。ラニチジン、筋弛緩薬、フェニトインやフェノバルビタール コデインなどの抗てんかん薬、ダーボセット、パーコセット、ヒドロコドンなどの麻薬。 アルコールを代謝する酵素を阻害または誘導することが知られている薬剤は、研究前の4週間は使用しないでください。 これらには、クロルゾキサゾン、イソニアジド、メトロニダゾール、ジスルフィラムが含まれます。 アスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、セレコキシブ、ナプロキセンなどの抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、抗炎症薬を含む咳止め製剤は、各研究セッションの少なくとも72時間前には控えるべきです。
アルコール誘発性紅潮反応の現在または過去の病歴。
MRI スキャンの禁忌には、MRI に禁忌である体内の金属 (インプラント、ペースメーカー、プロテーゼ、榴散弾、取り外し不可能なピアスなど)、左利き、および閉所恐怖症が含まれます。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：他の
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー割り当て
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ASA/グレリン
ASA の最初の来院時にアシル グレリンの静脈内投与 [負荷用量 (3 mcg/kg)、その後の持続注入 (16.9 ng/kg/分)] が投与されました。 ASA の 2 回目の来院時に、静脈内プラセボ [ブドウ糖 5%/水 USP 50mL バッグに詰められ、外観、質感、匂いの点でグレリンと同一に作られた] が投与されました。
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プラセボコンパレーター：ASA/プラセボ
ASA の最初の来院時に、静脈内プラセボ [デキストロース 5% / 水 USP 50mL バッグに詰められ、外観、テクスチャー、匂いの点でグレリンと同一に作られています] が投与されました。 2 回目の ASA 来院時にアシル グレリンの静脈内投与 [負荷用量 (3 mcg/kg)、その後の持続注入 (16.9 ng/kg/分)] が投与されました。
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実験的：fMRI/グレリン
最初の fMRI 来院時にアシル グレリンの静脈内投与 [負荷用量 (3 mcg/kg)、その後の持続注入 (16.9 ng/kg/分)] が投与されました。 2 回目の fMRI 来院時に、静脈内プラセボ [ブドウ糖 5%/水 USP 50mL バッグに詰められ、外観、質感、匂いの点でグレリンと同一に作られた] が投与されました。
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プラセボコンパレーター：fMRI/プラセボ
最初の fMRI 来院時に、静脈内プラセボ [デキストロース 5% / 水 USP 50 mL バッグに詰められ、外観、テクスチャー、匂いの点でグレリンと同一に作られた] が投与されました。 2回目のfMRI来院時にアシルグレリンの静脈内投与[負荷用量(3 mcg/kg)、その後の持続注入(16.9 ng/kg/分)]が投与された。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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自己投与によるアルコール点滴
時間枠：点滴開始から120分後
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自己投与されたアルコール注入の総数。
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点滴開始から120分後
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Lorenzo Leggio, M.D.、National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Leggio L, Schwandt ML, Oot EN, Dias AA, Ramchandani VA. Fasting-induced increase in plasma ghrelin is blunted by intravenous alcohol administration: a within-subject placebo-controlled study. Psychoneuroendocrinology. 2013 Dec;38(12):3085-91. doi: 10.1016/j.psyneuen.2013.09.005. Epub 2013 Sep 13.
- Leggio L, Ferrulli A, Cardone S, Nesci A, Miceli A, Malandrino N, Capristo E, Canestrelli B, Monteleone P, Kenna GA, Swift RM, Addolorato G. Ghrelin system in alcohol-dependent subjects: role of plasma ghrelin levels in alcohol drinking and craving. Addict Biol. 2012 Mar;17(2):452-64. doi: 10.1111/j.1369-1600.2010.00308.x. Epub 2011 Mar 11.
- Leggio L, Zywiak WH, Fricchione SR, Edwards SM, de la Monte SM, Swift RM, Kenna GA. Intravenous ghrelin administration increases alcohol craving in alcohol-dependent heavy drinkers: a preliminary investigation. Biol Psychiatry. 2014 Nov 1;76(9):734-41. doi: 10.1016/j.biopsych.2014.03.019. Epub 2014 Mar 25.
- Leggio L. Role of the ghrelin system in alcoholism: Acting on the growth hormone secretagogue receptor to treat alcohol-related diseases. Drug News Perspect. 2010 Apr;23(3):157-66. doi: 10.1358/dnp.2010.23.3.1429490.
- Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999 Dec 9;402(6762):656-60. doi: 10.1038/45230.
- Cummings DE, Naleid AM, Figlewicz Lattemann DP. Ghrelin: a link between energy homeostasis and drug abuse? Addict Biol. 2007 Mar;12(1):1-5. doi: 10.1111/j.1369-1600.2007.00053.x. No abstract available.
- Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Andersson M, Svensson L, Engel JA. Ghrelin stimulates locomotor activity and accumbal dopamine-overflow via central cholinergic systems in mice: implications for its involvement in brain reward. Addict Biol. 2006 Mar;11(1):45-54. doi: 10.1111/j.1369-1600.2006.00002.x.
- Farokhnia M, Grodin EN, Lee MR, Oot EN, Blackburn AN, Stangl BL, Schwandt ML, Farinelli LA, Momenan R, Ramchandani VA, Leggio L. Exogenous ghrelin administration increases alcohol self-administration and modulates brain functional activity in heavy-drinking alcohol-dependent individuals. Mol Psychiatry. 2018 Oct;23(10):2029-2038. doi: 10.1038/mp.2017.226. Epub 2017 Nov 14.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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