Ghreline voor alcoholgebruik bij niet-behandelingzoekende zware drinkers

Objectief:

Ghreline is een peptide van 28 aminozuren dat werkt als het endogene ligand voor de groeihormoonsecretagoogreceptor (GHS-R). Ghreline stimuleert de eetlust door in te werken op de hypothalamische arcuate nucleus (ARC), een gebied dat de inname van voedsel en andere stoffen, waaronder alcohol, regelt. Naast de ARC komen GHS-receptoren (GHS-R's) ook sterk tot expressie in de caudale hersenstam, het ventrale tegmentale gebied (VTA), de hippocampus, de substantia nigra en de dorsale en mediale raphe-kernen. De expressie van de GHS-R in de mesolimbische dopamine (DA) -route suggereert dat ghreline een rol zou kunnen spelen bij het verwerken van beloningen. De rol van ghreline in de verwerking van DA-beloningen en de rol van het DA-beloningssysteem bij alcoholisme suggereren een rol van ghreline bij alcoholisme. In overeenstemming met deze hypothese tonen preklinische studies aan dat zowel ghreline als ethanol de cholinerge-dopaminerge beloningslink activeren, wat neurochemische analogieën tussen ghreline en ethanol impliceert. Dit ondersteunt de hypothese dat ghreline betrokken is bij het mediëren van de belonende eigenschappen van ethanol. Aanvullende dierexperimenten tonen aan dat de centrale ghreline-actie niet alleen de beloningsverwerking stimuleert, maar ook nodig is voor stimulatie van dat systeem door alcohol. Studies bij mensen laten een verlaagd ghrelinegehalte zien bij actief drinkende alcoholisten; verhoogde ghreline-niveaus tijdens alcoholonthouding; en een positieve correlatie tussen ghreline-niveau en scores voor hunkering naar alcohol. Meer recentelijk heeft een studie uitgevoerd door de PI aan de Brown University de veiligheid aangetoond van de toediening van IV van menselijke ghreline aan niet-behandeling zoekende alcoholafhankelijke zwaar drinkende personen. Bovendien toont een voorlopige tussentijdse analyse aan dat IV-toediening van ghreline kan leiden tot een tijdelijke significante toename van het verlangen naar alcohol. Het primaire doel van dit protocol is om te onderzoeken of IV-ghreline, in vergelijking met placebo, de motivatie voor alcoholbeloning zal verhogen, zoals gemeten door een progressief ratio (PR) schemaparadigma met IV alcohol zelf-infusie (primair doel). Daarnaast toetsen we een aantal nevendoelen. Concreet zullen we ook beoordelen of IV-ghreline, in vergelijking met placebo, ook de drang om te drinken en de subjectieve reactie op IV-alcohol zal veranderen. Bijwerkingen zullen ook worden beoordeeld om de veiligheid van de intraveneuze gelijktijdige toediening van ghreline en alcohol te waarborgen. Tijdens een fMRI/alcoholklemsessie zal fMRI worden gebruikt om te zien of ghreline de activering van het ventrale striatum veroorzaakt door acute intraveneuze alcoholtoediening beïnvloedt en de incentive-salience van signalen die verband houden met alcoholtoediening.

Studiepopulatie:

Mannelijke en vrouwelijke deelnemers zullen niet-behandeling zoekende zwaar drinkende vrijwilligers zijn.

Ontwerp:

De studie is opgezet als een binnen-proefpersoon, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie van ghreline. Het eerste bezoek is het eerste screeningsbezoek. Het tweede en derde bezoek zijn PR-sessies met intraveneuze ethanol, waarbij elke deelnemer ook intraveneus ghreline (of gematchte placebo) krijgt. De vierde en vijfde bezoeken combineren een fMRI-sessie met een alcoholklemsessie (d.w.z. er wordt een vaste dosis alcohol toegediend) en proefpersonen zullen deelnemen aan een aangepaste versie van de monetaire incentive-vertraging (MID)-taak waarin ze zullen reageren op signalen die de mogelijkheid aangeven om op een knop te drukken om een ​​beloning te krijgen. Bij sommige proeven bestaat de beloning uit punten die kunnen worden ingewisseld voor snacks, terwijl bij andere proeven de beloning bestaat uit punten die bepalen hoeveel intraveneuze alcohol een proefpersoon zal krijgen tijdens de alcoholklemprocedure die onmiddellijk volgt op de gewijzigde MID-taak. Nadat de gewijzigde MID-taak is voltooid, hebben de proefpersonen een korte pauze en beginnen dan met de alcohol-IV-infusie.

Uitkomstmaten:

De primaire maatstaf van dit onderzoek zal het breekpunt zijn, het schema (aantal keren dat op een knop wordt gedrukt) waarop de persoon stopt om te werken voor meer alcohol. Ook zullen de BrAC-blootstellingsmaatregelen worden bepaald. Het verlangen naar alcohol als reactie op ghreline wordt gemeten met behulp van de Alcohol Visual Analogue Scale (A-VAS) en de Alcohol Urge Questionnaire (AUQ) tijdens de PR-sessies. Gevoeligheid voor alcohol zal worden gemeten met behulp van de Drug Effects Questionnaire (DEQ), Biphasic Alcohol Effects Scale (BAES) en het Profile of Mood States (POMS), herhaaldelijk tijdens de PR-sessies en de CASE Experience Questionnaire (CEQ) aan het einde van alle sessies. fMRI BOLD-signaal in hersengebieden geassocieerd met incentive-salience en gebieden geassocieerd met beloningscircuits (inclusief het ventrale striatum) zal worden gemeten tijdens de fMRI / alcoholklemsessie. Deze studie kan de identificatie van een nieuw neurofarmacologisch doelwit vergemakkelijken, waardoor de ontwikkeling van nieuwe farmacologische behandelingen voor alcoholisme wordt vergemakkelijkt.