Ghrelin pro užívání alkoholu u těžkých pijáků, kteří nevyhledávají léčbu

Objektivní:

Ghrelin je 28-aminokyselinový peptid působící jako endogenní ligand pro receptor sekretagogu růstového hormonu (GHS-R). Ghrelin stimuluje chuť k jídlu působením na hypothalamic arcuate nucleus (ARC), oblast, která kontroluje příjem potravy a dalších látek, včetně alkoholu. Kromě ARC jsou receptory GHS (GHS-R) také vysoce exprimovány v kaudálním mozkovém kmeni, ventrální tegmentální oblasti (VTA), hippocampu, substantia nigra a dorzálních a mediálních raphe nuclei. Exprese GHS-R v mezolimbické dopaminové (DA) dráze naznačuje, že ghrelin by mohl hrát roli při zpracování odměn. Role ghrelinu ve zpracování odměn DA a role systému odměn DA v alkoholismu naznačují roli ghrelinu v alkoholismu. V souladu s touto hypotézou preklinické studie ukazují, že jak ghrelin, tak ethanol aktivují cholinergně-dopaminergní vazbu odměny, což naznačuje neurochemické analogie mezi ghrelinem a ethanolem. To podporuje hypotézu, že ghrelin se podílí na zprostředkování odměňujících vlastností etanolu. Další pokusy na zvířatech ukazují, že centrální působení ghrelinu nejen stimuluje zpracování odměny, ale je také nutné pro stimulaci tohoto systému alkoholem. Studie na lidech ukazují snížené hladiny ghrelinu u aktivně pijících alkoholiků; zvýšené hladiny ghrelinu během abstinence alkoholu; a pozitivní korelaci mezi hladinou ghrelinu a skóre touhy po alkoholu. Nedávno studie provedená na Brownově univerzitě PI prokázala bezpečnost IV podávání lidského ghrelinu jedincům, kteří neléčbu vyhledávají alkohol-závislí na silném pití. Kromě toho předběžná prozatímní analýza ukazuje, že IV podávání ghrelinu může vést k dočasnému významnému zvýšení touhy po alkoholu. Primárním cílem tohoto protokolu je prozkoumat, zda IV ghrelin ve srovnání s placebem zvýší motivaci k odměně za alkohol, měřeno paradigmatem progresivního poměru (PR) s IV samoinfuzí alkoholu (primární cíl). Posoudíme také řadu sekundárních cílů. Konkrétně také posoudíme, zda IV ghrelin ve srovnání s placebem také změní nutkání k pití a subjektivní odpověď na IV alkohol. Nežádoucí účinky budou také hodnoceny, aby byla zajištěna bezpečnost IV společného podávání ghrelinu a alkoholu. Během fMRI/alkoholového svorkového sezení bude fMRI použita ke zjištění, zda ghrelin ovlivňuje aktivaci ventrálního striata vyvolanou akutním IV podáním alkoholu a motivační nápadnost narážek spojených s podáním alkoholu.

Studijní populace:

Mužské a ženské účastníky nebudou léčeny a budou vyhledávat dobrovolníky s těžkým pitím.

Design:

Studie je navržena jako vnitrosubjektová, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie ghrelinu. První návštěva bude úvodní screeningová návštěva. Druhá a třetí návštěva bude PR sezení s IV etanolem, během kterého každý účastník dostane také IV ghrelin (nebo odpovídající placebo). Čtvrtá a pátá návštěva bude kombinovat sezení fMRI s relací alkoholové svorky (tj. bude podána fixní dávka alkoholu) a subjekty se zúčastní modifikované verze úlohy zpoždění peněžních pobídek (MID), ve které budou reagovat na podněty. které označují možnost stisknout tlačítko a získat odměnu. V některých zkouškách budou odměnou body, které lze vyměnit za občerstvení, zatímco v jiných zkouškách budou odměnou body, které určí, kolik intravenózního alkoholu bude subjektu podáno během procedury alkoholové svorky, která bude bezprostředně následovat modifikovaný úkol MID. Po dokončení modifikovaného úkolu MID budou mít subjekty krátkou přestávku a poté začnou s alkoholovou IV infuzí.

Výsledná opatření:

Primárním měřítkem této studie bude bod zlomu, což je rozvrh (počet stisknutí tlačítka), při kterém se jednotlivec zastaví, aby si dal více alkoholu. Rovněž budou stanoveny míry expozice BrAC. Touha po alkoholu v reakci na ghrelin bude měřena pomocí Alcohol Visual Analogue Scale (A-VAS) a Alcohol Urge Questionnaire (AUQ) během PR sezení. Citlivost na alkohol bude měřena pomocí dotazníku o účincích drog (DEQ), bifázové škály účinků alkoholu (BAES) a profilu stavů nálady (POMS), opakovaně během sezení PR a dotazníku CASE Experience Questionnaire (CEQ) na konci roku všechny relace. Signál fMRI BOLD v oblastech mozku spojených s motivačním nápadem a v oblastech souvisejících s obvodem odměny (včetně ventrálního striata) bude měřen během sezení fMRI/alkoholového clampu. Tato studie může usnadnit identifikaci nového neurofarmakologického cíle, a tím usnadnit vývoj nových farmakologických způsobů léčby alkoholismu.