Grelina para uso de álcool em bebedores pesados ​​​​que não procuram tratamento

Objetivo:

A grelina é um peptídeo de 28 aminoácidos que atua como ligante endógeno para o receptor do secretagogo do hormônio do crescimento (GHS-R). A grelina estimula o apetite por atuar no núcleo arqueado do hipotálamo (ARC), região que controla a ingestão de alimentos e outras substâncias, inclusive o álcool. Além do ARC, os receptores GHS (GHS-Rs) também são altamente expressos no tronco encefálico caudal, área tegmental ventral (VTA), hipocampo, substância negra e núcleos dorsal e medial da rafe. A expressão do GHS-R na via mesolímbica da dopamina (DA) sugere que a grelina pode desempenhar um papel no processamento de recompensa. O papel da grelina no processamento de recompensa DA e o papel do sistema de recompensa DA no alcoolismo sugerem um papel da grelina no alcoolismo. Consistente com esta hipótese, estudos pré-clínicos demonstram que tanto a grelina quanto o etanol ativam o link de recompensa colinérgico-dopaminérgico, implicando analogias neuroquímicas entre a grelina e o etanol. Isso apóia a hipótese de que a grelina está envolvida na mediação das propriedades recompensadoras do etanol. Experimentos adicionais com animais demonstram que a ação central da grelina não apenas estimula o processamento de recompensa, mas também é necessária para a estimulação desse sistema pelo álcool. Estudos em humanos mostram níveis reduzidos de grelina em alcoólatras que bebem ativamente; aumento dos níveis de grelina durante a abstinência de álcool; e uma correlação positiva entre o nível de grelina e os escores de desejo por álcool. Mais recentemente, um estudo conduzido na Brown University pelo PI demonstrou a segurança da administração IV de grelina humana para indivíduos dependentes de álcool que não procuram tratamento e bebem muito. Além disso, uma análise preliminar preliminar mostra que a administração IV de grelina pode levar a um aumento temporário significativo no desejo por álcool. O objetivo principal deste protocolo é investigar se a grelina IV, em comparação com o placebo, aumentará a motivação para a recompensa do álcool, conforme medido por um paradigma de esquema de proporção progressiva (PR) com autoinfusão de álcool IV (objetivo principal). Também avaliaremos uma série de objetivos secundários. Especificamente, também avaliaremos se a grelina IV, em comparação com o placebo, também alterará o desejo de beber e a resposta subjetiva ao álcool IV. Os eventos adversos também serão avaliados para garantir a segurança da coadministração IV de grelina e álcool. Durante uma sessão de pinça fMRI/álcool, a fMRI será usada para verificar se a grelina afeta a ativação do estriado ventral induzida pela administração aguda de álcool IV e a saliência de incentivo de sinais associados à administração de álcool.

População do estudo:

Os participantes masculinos e femininos serão voluntários que bebem muito e não procuram tratamento.

Projeto:

O estudo foi concebido como um estudo intra-sujeito, duplo-cego, controlado por placebo da grelina. A primeira visita será a visita de triagem inicial. A segunda e terceira visitas serão sessões de RP com etanol IV, durante as quais cada participante também receberá grelina IV (ou placebo correspondente). A quarta e a quinta visitas combinarão uma sessão de fMRI com uma sessão de fixação de álcool (ou seja, uma dose fixa de álcool será administrada) e os participantes participarão de uma versão modificada da tarefa de atraso de incentivo monetário (MID) na qual responderão a sugestões que indicam a oportunidade de pressionar um botão para ganhar uma recompensa. Em algumas tentativas, a recompensa será de pontos que podem ser trocados por lanches, enquanto em outras tentativas a recompensa será de pontos que determinarão a quantidade de álcool intravenoso que um sujeito receberá durante o procedimento de fixação de álcool que seguirá imediatamente a tarefa MID modificada. Depois que a tarefa MID modificada estiver concluída, os indivíduos farão uma pequena pausa e, em seguida, iniciarão a infusão IV de álcool.

Medidas de resultado:

A medida primária deste estudo será o ponto de interrupção, que é o horário (número de pressionamentos de botão) no qual o indivíduo para de trabalhar para obter mais álcool. Além disso, as medidas de exposição ao BrAC serão determinadas. O desejo de álcool em resposta à grelina será medido usando a Escala Visual Analógica de Álcool (A-VAS) e o Questionário de Urgência de Álcool (AUQ) durante as sessões de RP. A sensibilidade ao álcool será medida usando o Drug Effects Questionnaire (DEQ), a Biphasic Alcohol Effects Scale (BAES) e o Profile of Mood States (POMS), repetidamente durante as sessões de RP e o CASE Experience Questionnaire (CEQ) no final do todas as sessões. O sinal fMRI BOLD em áreas cerebrais associadas com saliência de incentivo e áreas associadas com circuitos de recompensa (incluindo o corpo estriado ventral) será medido durante a sessão fMRI/alcohol clamp. Este estudo pode facilitar a identificação de um novo alvo neurofarmacológico, facilitando assim o desenvolvimento de novos tratamentos farmacológicos para o alcoolismo.