Ghrelin alkoholin käyttöön ei-hoitoa hakeville runsaille juojille
Ghrelinin vaikutukset alkoholin antoon hoitoon hakeutumattomissa runsasjuojissa
Tausta:
- Greliini on ihmiskehon hormoni, jota enimmäkseen tuottaa mahalaukku. Se saa ihmiset tuntemaan nälkää, ja se liittyy myös haluun juoda alkoholia. Tutkijat haluavat testata greliiniä nähdäkseen, voidaanko sitä käyttää hallitsemaan alkoholinhimoa ja -käyttöä. He vertaavat greliiniannoksia lumelääkkeeseen ihmisillä, jotka juovat paljon.
Tavoitteet:
- Tutkia greliinin vaikutuksia alkoholin himoon ja käyttöön.
Kelpoisuus:
- 21–60-vuotiaat henkilöt, jotka juovat runsaasti alkoholia, mutta eivät hakeudu hoitoon alkoholin käytön vuoksi.
- Osallistujilla on oltava keskimäärin yli 20 juomaa viikossa miehillä ja yli 15 annosta viikossa naisilla.
Design:
- Osallistujille on tarjolla seulontakäynti, neljä 2 yön opintokäyntiä ja seurantakäynti.
- Osallistujat seulotaan fyysisellä kokeella ja sairaushistorialla. He toimittavat virtsa- ja hengitysnäytteitä huumeiden testausta varten. He vastaavat myös mielialaa ja fyysisiä oireita sekä alkoholia ja muita himoja koskeviin kysymyksiin.
- Opintovierailuilla osallistujat yöpyvät National Institutes of Healthin kliinisessä keskuksessa. He viettävät yön keskustassa, käyvät testeissä seuraavana päivänä ja lähtevät kotiin seuraavana aamuna. Jokaisella vierailulla osallistujat saavat greliini- tai lumelääke-infuusion ja suorittavat sarjan tehtäviä.
- Ensimmäisellä ja toisella opintovierailulla osallistujat testaavat alkoholin himoa ja käyttöä. He voivat vastaanottaa alkoholiinfuusioita tietokoneohjelman kautta, joka testaa vasteaikaa ja himoreaktioita. Samaan aikaan heillä on greliini- tai lumelääkeinfuusio. Veren alkoholipitoisuutta, reaktioaikaa ja himoa tutkitaan.
- Kolmannella ja neljännellä opintovierailulla osallistujat tekevät magneettikuvaustutkimuksen (MRI). Heillä on ensimmäinen magneettikuvaus aivoista kuvan saamiseksi. Heille tehdään sitten toimiva MRI, jonka aikana he vastaavat tietokonetestiin. Testin avulla he voivat voittaa pisteitä välipalasta tai alkoholista. Tämä testi tarkastelee aivojen vasteaikaa ja himoreaktioita.
- Seurantakäynti on viikko neljännen opintokäynnin jälkeen. Osa seulontakäynnin testeistä toistetaan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tavoite:
Ghreliini on 28 aminohapon peptidi, joka toimii kasvuhormonin eritystä lisäävän reseptorin (GHS-R) endogeenisenä ligandina. Greliini stimuloi ruokahalua vaikuttamalla hypotalamuksen kaareen tumaan (ARC), alueeseen, joka säätelee ruoan ja muiden aineiden, mukaan lukien alkoholin, saantia. ARC:n lisäksi GHS-reseptorit (GHS-R:t) ilmentyvät voimakkaasti myös kaudaalisessa aivorungossa, ventraalisessa tegmentaalisessa alueella (VTA), hippokampuksessa, mustakalvossa sekä selkä- ja mediaalisissa raphen ytimissä. GHS-R:n ilmentyminen mesolimbisessa dopamiinireitissä (DA) viittaa siihen, että greliinillä voisi olla rooli palkkion käsittelyssä. Greliinin rooli DA-palkkioiden käsittelyssä ja DA-palkitsemisjärjestelmän rooli alkoholismissa viittaavat greliinin rooliin alkoholismissa. Tämän hypoteesin mukaisesti prekliiniset tutkimukset osoittavat, että sekä greliini että etanoli aktivoivat kolinergis-dopaminergisen palkitsemisyhteyden, mikä viittaa neurokemiallisiin analogioihin greliinin ja etanolin välillä. Tämä tukee hypoteesia, että greliini osallistuu etanolin palkitsevien ominaisuuksien välittämiseen. Muut eläinkokeet osoittavat, että keskeinen greliinivaikutus ei ainoastaan stimuloi palkkion käsittelyä, vaan sitä tarvitaan myös järjestelmän stimuloimiseen alkoholilla. Ihmisillä tehdyt tutkimukset osoittavat alentuneet greliinitasot aktiivisesti juovilla alkoholisteilla; kohonneet greliinitasot alkoholin pidättymisen aikana; ja positiivinen korrelaatio greliinitason ja alkoholinhimopisteiden välillä. Äskettäin PI:n Brownin yliopistossa tekemä tutkimus osoitti ihmisen greliinin IV annon turvallisuuden hoitoon hakeutumattomille alkoholiriippuvaisille runsasta juomista käyttäville henkilöille. Lisäksi alustava välianalyysi osoittaa, että IV greliinin antaminen voi johtaa tilapäiseen merkittävään alkoholinhimoon. Tämän protokollan ensisijaisena tavoitteena on tutkia, lisääkö suonensisäinen greliini lumelääkkeeseen verrattuna motivaatiota alkoholin palkitsemiseen mitattuna progressiivisen suhteen (PR) aikatauluparadigmalla IV alkoholin itseinfuusiolla (ensisijainen tavoite). Arvioimme myös useita toissijaisia tavoitteita. Tarkemmin sanottuna arvioimme myös, muuttaako IV greliini lumelääkkeeseen verrattuna myös juomista ja subjektiivista vastetta suonensisäiseen alkoholiin. Haittatapahtumat arvioidaan myös sen varmistamiseksi, että greliinin ja alkoholin IV-annostelu on turvallista. FMRI/alkoholipihdistysistunnon aikana fMRI:tä käytetään sen selvittämiseen, vaikuttaako greliini akuutin IV alkoholin antamisen aiheuttamaan ventraalisen striatumin aktivaatioon ja alkoholin antamiseen liittyvien vihjeiden kannustavaan näkyvyyteen.
Tutkimusväestö:
Mies- ja naispuoliset osallistujat ovat ei-hoitoa hakevia runsaasti juovia vapaaehtoisia.
Design:
Tutkimus on suunniteltu subjektin sisäiseksi, kaksoissokkoutetuksi, lumekontrolloiduksi greliinitutkimukseksi. Ensimmäinen käynti on ensimmäinen seulontakäynti. Toinen ja kolmas käynti ovat PR-istuntoja IV etanolilla, joiden aikana jokainen osallistuja saa myös IV greliiniä (tai vastaavaa lumelääkettä). Neljännellä ja viidennellä käynnillä yhdistetään fMRI-istunto alkoholin puristusistuntoon (eli annetaan kiinteä annos alkoholia), ja koehenkilöt osallistuvat rahallisen kannustinviiveen (MID) -tehtävän modifioituun versioon, jossa he vastaavat vihjeisiin. jotka osoittavat mahdollisuuden painaa painiketta palkinnon saamiseksi. Joissakin kokeissa palkintona on pisteitä, jotka voidaan vaihtaa välipaloihin, kun taas toisissa kokeissa palkintona on pisteitä, jotka määräävät, kuinka paljon suonensisäistä alkoholia koehenkilölle annetaan alkoholipuristintoimenpiteen aikana, joka seuraa välittömästi muokattua MID-tehtävää. Kun muokattu MID-tehtävä on suoritettu, koehenkilöt pitävät lyhyen tauon ja aloittavat sitten alkoholin IV-infuusion.
Tulostoimenpiteet:
Tämän tutkimuksen ensisijainen mitta on taukopiste, joka on aikataulu (painikkeen painallusten määrä), jolloin henkilö pysähtyy saadakseen lisää alkoholia. Myös BrAC-altistustoimenpiteet määritetään. Alkoholinhimoa vasteena greliiniin mitataan PR-istuntojen aikana Alcohol Visual Analogue Scale (A-VAS) -asteikolla ja Alcohol Urge Questionnaire (AUQ) -kyselyllä. Alkoholiherkkyyttä mitataan Drug Effects Questionnaire (DEQ), Biphasic Alcohol Effects Scale (BAES) ja Profile of Mood State (POMS) avulla toistuvasti PR-istuntojen ja CASE Experience Questionnairen (CEQ) aikana vuoden lopussa. kaikki istunnot. fMRI BOLD -signaali aivoalueilla, jotka liittyvät kannustinvoimakkuuteen, ja alueet, jotka liittyvät palkitsemispiiriin (mukaan lukien ventraalinen striatum), mitataan fMRI/alkoholipuristinistunnon aikana. Tämä tutkimus voi helpottaa uuden neurofarmakologisen kohteen tunnistamista, mikä helpottaa uusien farmakologisten hoitojen kehittämistä alkoholismiin.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
Osallistujat ovat miehiä ja naisia, iältään 21-60 vuotta.
Hyvä terveys sairaushistorian, fyysisen kokeen, EKG:n ja laboratoriotestien perusteella.
Kreatiniini alle 2 mg/dl.
Naisella on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti (hCG) jokaisen tutkimusjakson alussa. Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia ja joita ei ole steriloitu kirurgisesti, on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana. Sopivia ehkäisymenetelmiä seksuaalisesti aktiivisille naisille ovat miespuoliset seksikumppanit, jotka steriloidaan kirurgisesti ennen sisällyttämistä; seksikumppani(t), jotka ovat yksinomaan naisia; suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden (joko yhdistelmä- tai progestrogeeni) käyttö yhden esteen ehkäisymenetelmällä, joka koostuu siittiöiden torjunta-aineesta ja kondomista tai palleasta; käyttämällä kaksoisesteehkäisyä, erityisesti kondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta ja naisen palleaa tai kohdunkaulan korkkia sekä siittiöiden torjunta-ainetta; tai käyttämällä hyväksyttyä kohdunsisäistä laitetta (IUD), jonka teho on todettu.
Osallistujien tulee juoda alkoholia säännöllisesti runsaasti, miehillä keskimäärin yli 20 juomaa viikossa ja naisilla yli 15 annosta viikossa, eikä heidän tarvitse hakea apua alkoholiongelmiin.
Osallistujan on oltava valmis vastaanottamaan kaksi IV-linjaa.
POISTAMISKRITEERIT:
Nykyinen tai aikaisempi kliinisesti merkittävä sairaus, mukaan lukien keskushermosto-, sydän-, verisuoni-, hengitys-, maha-suolikanavan, maksan, munuaisten, endokriinisen tai lisääntymishäiriön sairaus.
Erityisiä greliinin antamiseen liittyviä poissulkemiskriteereitä ovat krooniset tulehdussairaudet (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, keliakia), diabetes, liikalihavuus (BMI suurempi tai yhtä suuri kuin 30 kg/m(2), paino suurempi tai yhtä suuri kuin 120 kg, korkea triglyseriditaso (> 350 mg/dl), kliinisesti merkittävä hypotensio (esim. pyörtyminen ja/tai pyörtyminen) ja/tai systolinen verenpaine levossa < 100 mmHg.
Positiivinen hepatiitti- tai HIV-testi seulonnassa.
Nykyinen kliinisesti merkittävä vakava masennus tai ahdistuneisuus; tai aikaisemmat kliinisesti merkittävät psykiatriset ongelmat, mukaan lukien syömishäiriöt, skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö, pakko-oireinen häiriö.
Nykyinen päihderiippuvuuden diagnoosi (muu kuin alkoholi tai nikotiini).
Hakee parhaillaan hoitoa alkoholinkäyttöhäiriöön.
Aiemmin merkittäviä vieroitusoireita tai kliinisesti merkittäviä vieroitusoireita (Clinical Institute Drawal Assessment (CIWA) -pistemäärä > 8) seulonnassa.
Ei-juovat (alkoholi-naiivit henkilöt tai nykyiset pidättäytyneet) tai heillä ei ole kokemusta 5 tai useamman juoman juomisesta kerralla.
Ei voida antaa negatiivista virtsan lääkenäyttöä.
Raskaus tai aikomus tulla raskaaksi naisille. Naispuolisille osallistujille tehdään virtsan beeta-hCG-testi varmistaakseen, että he eivät ole raskaana.
Reseptilääkkeiden tai itsehoitolääkkeiden käyttö, joiden tiedetään olevan vuorovaikutuksessa alkoholin kanssa 2 viikon sisällä tutkimuksesta. Näitä ovat muun muassa: isosorbidi, nitroglyseriini, bentsodiatsepiinit, varfariini, masennuslääkkeet, kuten amitriptyliini, klomipramiini ja nefatsodoni, diabeteslääkkeet, kuten glyburidi, metformiini ja tolbutamidi, H2-antagonistit närästykseen, kuten simetidiini ja ranitidiini, lihasrelaksantit, epilepsialääkkeet, mukaan lukien fenytoiini ja fenobarbitaalikodeiini, ja huumausaineet, mukaan lukien darvocet, percoset ja hydrokodoni. Lääkkeitä, joiden tiedetään estävän tai indusoivan alkoholia metaboloivia entsyymejä, ei tule käyttää neljään viikkoon ennen tutkimusta. Näitä ovat klooritsoksatsoni, isoniatsidi, metronidatsoli ja disulfiraami. Yskä- ja flunssalääkkeitä, jotka sisältävät antihistamiineja, kipulääkkeitä ja tulehduskipulääkkeitä, kuten aspiriinia, ibuprofeenia, asetaminofeenia, selekoksibia ja naprokseenia, tulee jättää käyttämättä vähintään 72 tuntia ennen jokaista tutkimuskertaa.
Nykyinen tai aikaisempi alkoholin aiheuttama punoitusreaktio.
MRI-skannauksen vasta-aiheet, mukaan lukien kehon metalli, joka on vasta-aiheinen magneettikuvauksessa (kuten implantit, sydämentahdistin, proteesit, sirpaleet, irrotettavat lävistykset), vasenkätisyys ja klaustrofobia.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Muut
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: ASA/Ghrelin
Laskimonsisäistä asyyligreliiniä [latausannos (3 mcg/kg), jota seurasi jatkuva infuusio (16,9 ng/kg/min)] annettiin ensimmäisellä ASA-käynnillä; Toisella ASA-käynnillä annettiin suonensisäistä lumelääkettä [pakattu 50 ml:n dekstroosia/vettä sisältäviin USP-pusseihin ja tehty ulkonäön, koostumuksen ja hajun suhteen identtiseksi greliinin kanssa.
|
|
|
Placebo Comparator: ASA/Placebo
Laskimonsisäistä lumelääkettä [pakattu 5 % dekstroosia/vettä USP 50 ml pusseihin ja tehty ulkonäön, koostumuksen ja hajun suhteen identtiseksi greliinin kanssa] annettiin ensimmäisellä ASA-käynnillä; Laskimonsisäistä asyyligreliiniä [latausannos (3 mcg/kg), jota seurasi jatkuva infuusio (16,9 ng/kg/min)] annettiin toisella ASA-käynnillä
|
|
|
Kokeellinen: fMRI/Ghrelin
Laskimonsisäistä asyyligreliiniä [latausannos (3 mikrogrammaa/kg), jota seurasi jatkuva infuusio (16,9 ng/kg/min)] annettiin ensimmäisellä fMRI-käynnillä; Toisella fMRI-käynnillä annettiin suonensisäistä lumelääkettä [pakattu 5 %:n dekstroosia/vettä USP 50 ml pusseihin ja tehty ulkonäön, koostumuksen ja hajun suhteen identtiseksi greliinin kanssa.
|
|
|
Placebo Comparator: fMRI/Placebo
Ensimmäisellä fMRI-käynnillä annettiin suonensisäistä lumelääkettä [pakattu 5 %:n dekstroosia/vettä USP 50 ml pusseihin ja tehty ulkonäön, koostumuksen ja hajun suhteen identtiseksi greliinin kanssa; Toisella fMRI-käynnillä annettiin suonensisäinen asyyligreliini [latausannos (3 mcg/kg), jota seurasi jatkuva infuusio (16,9 ng/kg/min)]
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Alkoholi-infuusiot Itseannostelu
Aikaikkuna: 120 minuuttia infuusion aloittamisen jälkeen
|
Itse annettavien alkoholiinfuusioiden kokonaismäärä.
|
120 minuuttia infuusion aloittamisen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Lorenzo Leggio, M.D., National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Leggio L, Schwandt ML, Oot EN, Dias AA, Ramchandani VA. Fasting-induced increase in plasma ghrelin is blunted by intravenous alcohol administration: a within-subject placebo-controlled study. Psychoneuroendocrinology. 2013 Dec;38(12):3085-91. doi: 10.1016/j.psyneuen.2013.09.005. Epub 2013 Sep 13.
- Leggio L, Ferrulli A, Cardone S, Nesci A, Miceli A, Malandrino N, Capristo E, Canestrelli B, Monteleone P, Kenna GA, Swift RM, Addolorato G. Ghrelin system in alcohol-dependent subjects: role of plasma ghrelin levels in alcohol drinking and craving. Addict Biol. 2012 Mar;17(2):452-64. doi: 10.1111/j.1369-1600.2010.00308.x. Epub 2011 Mar 11.
- Leggio L, Zywiak WH, Fricchione SR, Edwards SM, de la Monte SM, Swift RM, Kenna GA. Intravenous ghrelin administration increases alcohol craving in alcohol-dependent heavy drinkers: a preliminary investigation. Biol Psychiatry. 2014 Nov 1;76(9):734-41. doi: 10.1016/j.biopsych.2014.03.019. Epub 2014 Mar 25.
- Leggio L. Role of the ghrelin system in alcoholism: Acting on the growth hormone secretagogue receptor to treat alcohol-related diseases. Drug News Perspect. 2010 Apr;23(3):157-66. doi: 10.1358/dnp.2010.23.3.1429490.
- Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999 Dec 9;402(6762):656-60. doi: 10.1038/45230.
- Cummings DE, Naleid AM, Figlewicz Lattemann DP. Ghrelin: a link between energy homeostasis and drug abuse? Addict Biol. 2007 Mar;12(1):1-5. doi: 10.1111/j.1369-1600.2007.00053.x. No abstract available.
- Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Andersson M, Svensson L, Engel JA. Ghrelin stimulates locomotor activity and accumbal dopamine-overflow via central cholinergic systems in mice: implications for its involvement in brain reward. Addict Biol. 2006 Mar;11(1):45-54. doi: 10.1111/j.1369-1600.2006.00002.x.
- Farokhnia M, Grodin EN, Lee MR, Oot EN, Blackburn AN, Stangl BL, Schwandt ML, Farinelli LA, Momenan R, Ramchandani VA, Leggio L. Exogenous ghrelin administration increases alcohol self-administration and modulates brain functional activity in heavy-drinking alcohol-dependent individuals. Mol Psychiatry. 2018 Oct;23(10):2029-2038. doi: 10.1038/mp.2017.226. Epub 2017 Nov 14.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 130043
- 13-AA-0043
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .