비치료 추구 과음자의 알코올 사용을 위한 그렐린
무치료 추구 과음자에서 알코올 투여에 대한 그렐린의 영향
배경:
- 그렐린은 주로 위에서 생성되는 인체의 호르몬입니다. 이는 배고픔을 느끼게 하고 술을 마시고 싶은 욕구와도 연결된다. 연구자들은 그렐린이 알코올 갈망과 사용을 통제하는 데 사용될 수 있는지 확인하기 위해 그렐린을 테스트하기를 원합니다. 그들은 술을 많이 마시는 사람들의 그렐린 복용량과 위약을 비교할 것입니다.
목표:
- 알코올 갈망과 사용에 대한 그렐린의 효과를 연구합니다.
적임:
- 21세에서 60세 사이의 과음자이지만 알코올 사용에 대한 치료를 받고 있지 않은 개인.
- 참가자는 평균적으로 남성의 경우 일주일에 20잔 이상, 여성의 경우 일주일에 15잔 이상을 마셔야 합니다.
설계:
- 참가자는 스크리닝 방문, 2박 4일 연구 방문 및 후속 방문을 하게 됩니다.
- 참가자는 신체 검사 및 병력으로 선별됩니다. 그들은 약물 검사를 위해 소변과 호흡 샘플을 제공할 것입니다. 그들은 또한 기분과 신체적 증상, 알코올 및 기타 갈망에 대한 질문에 답할 것입니다.
- 연구 방문에서 참가자는 National Institutes of Health 임상 센터에서 밤새 머물게 됩니다. 그들은 센터에서 하룻밤을 보내고, 다음날 시험을 보고, 다음날 아침에 집에 갈 것입니다. 방문할 때마다 참가자는 그렐린 또는 위약 주입을 받고 일련의 작업을 완료합니다.
- 첫 번째 및 두 번째 연구 방문에서 참가자는 알코올 갈망 및 사용에 대한 테스트를 받게 됩니다. 응답 시간과 갈망 반응을 테스트하는 컴퓨터 프로그램을 통해 알코올 주입을 받을 수 있습니다. 동시에 그들은 그렐린이나 위약 주입을 받게 됩니다. 혈중 알코올 농도, 반응 시간 및 갈망이 연구됩니다.
- 세 번째 및 네 번째 연구 방문의 경우 참가자는 자기 공명 영상(MRI) 연구를 받게 됩니다. 그들은 뇌의 사진을 제공하기 위해 초기 MRI를 가질 것입니다. 그런 다음 컴퓨터 테스트에 응답하는 기능적 MRI를 갖게 됩니다. 이 테스트를 통해 간식이나 술에 대한 점수를 얻을 수 있습니다. 이 테스트는 뇌의 반응 시간과 갈망 반응을 살펴봅니다.
- 네 번째 연구 방문 후 1주일 후에 후속 방문이 있을 것입니다. 스크리닝 방문의 일부 테스트는 반복됩니다.
연구 개요
상세 설명
목적:
그렐린은 성장 호르몬 분비 촉진제 수용체(GHS-R)에 대한 내인성 리간드로 작용하는 28-아미노산 펩티드입니다. 그렐린은 음식과 알코올을 포함한 기타 물질의 섭취를 조절하는 영역인 시상하부 궁상핵(ARC)에 작용하여 식욕을 자극합니다. ARC 외에도 GHS 수용체(GHS-R)는 꼬리 뇌간, 복부 피개 영역(VTA), 해마, 흑색질, 등쪽 및 내측 솔기 핵에서 높게 발현됩니다. 중변연계 도파민(DA) 경로에서 GHS-R의 발현은 그렐린이 보상 처리에서 역할을 할 수 있음을 시사합니다. DA 보상 처리에서 그렐린의 역할과 알코올 중독에서 DA 보상 시스템의 역할은 알코올 중독에서 그렐린의 역할을 제안합니다. 이 가설과 일관되게 전임상 연구는 그렐린과 에탄올이 모두 콜린성-도파민성 보상 연결을 활성화하여 그렐린과 에탄올 사이의 신경화학적 유사성을 암시한다는 것을 보여줍니다. 이것은 그렐린이 에탄올의 보람있는 특성을 매개하는 데 관여한다는 가설을 뒷받침합니다. 추가적인 동물 실험은 중앙 그렐린 작용이 보상 처리를 자극할 뿐만 아니라 알코올에 의한 해당 시스템의 자극에도 필요함을 보여줍니다. 인간 연구에 따르면 적극적으로 술을 마시는 알코올 중독자의 그렐린 수치가 감소했습니다. 금주 중 그렐린 수치 증가; 그렐린 수치와 알코올 갈망 점수 사이의 양의 상관관계. 보다 최근에 PI에 의해 Brown University에서 수행된 연구는 비치료 추구 알코올 의존 과음 개인에 대한 인간 그렐린 IV 투여의 안전성을 입증했습니다. 또한 예비 중간 분석에 따르면 IV 그렐린 투여로 인해 알코올 갈망이 일시적으로 크게 증가할 수 있습니다. 이 프로토콜의 주요 목적은 위약과 비교하여 IV 그렐린이 알코올 보상에 대한 동기를 증가시킬 것인지 여부를 조사하는 것입니다. 우리는 또한 다수의 2차 목표를 평가할 것입니다. 특히 위약과 비교하여 IV 그렐린이 음주 충동과 IV 알코올에 대한 주관적 반응을 변경하는지 여부도 평가할 것입니다. 부작용은 또한 그렐린과 알코올의 IV 공동 투여의 안전성을 보장하기 위해 평가될 것입니다. fMRI/알코올 클램프 세션 동안 fMRI는 그렐린이 급성 IV 알코올 투여에 의해 유도된 복부 선조체의 활성화 및 알코올 투여와 관련된 단서의 인센티브 돌출에 영향을 미치는지 여부를 확인하는 데 사용됩니다.
연구 모집단:
남녀 참가자는 과음 자원 봉사자를 찾는 비 치료가 될 것입니다.
설계:
이 연구는 그렐린에 대한 피험자 내, 이중 맹검, 위약 대조 연구로 설계되었습니다. 첫 번째 방문은 초기 스크리닝 방문이 됩니다. 두 번째 및 세 번째 방문은 IV 에탄올을 사용한 PR 세션이 될 것이며, 그 동안 각 참가자는 IV 그렐린(또는 일치하는 위약)도 받게 됩니다. 네 번째 및 다섯 번째 방문은 fMRI 세션과 알코올 클램프 세션(즉, 고정된 양의 알코올이 투여됨)을 결합하고 피험자는 단서에 응답하는 금전적 인센티브 지연(MID) 작업의 수정된 버전에 참여합니다. 보상을 얻기 위해 버튼을 누를 기회를 나타냅니다. 일부 시험에서 보상은 스낵 식품으로 교환할 수 있는 포인트가 되는 반면 다른 시험에서는 보상이 수정된 MID 작업을 즉시 따르는 알코올 클램프 절차 중에 피험자에게 얼마나 많은 정맥 알코올을 제공할지 결정하는 포인트가 됩니다. 수정된 MID 작업이 완료된 후 피험자는 짧은 휴식을 취한 다음 알코올 IV 주입을 시작합니다.
결과 측정:
이 연구의 주요 척도는 개인이 더 많은 알코올을 얻기 위해 작업을 중단하는 일정(버튼 누름 횟수)인 중단점입니다. 또한 BrAC 노출 대책도 결정됩니다. 그렐린에 반응하는 알코올 갈망은 PR 세션 동안 A-VAS(Alcohol Visual Analogue Scale) 및 AUQ(Alcohol Urge Questionnaire)를 사용하여 측정됩니다. 알코올에 대한 민감도는 PR 세션 동안 반복적으로 DEQ(Drug Effects Questionnaire), BAES(Biphasic Alcohol Effects Scale) 및 POMS(Profile of Mood States)를 사용하여 측정되고 CASE Experience Questionnaire(CEQ)가 끝날 때 반복적으로 측정됩니다. 모든 세션. fMRI/알코올 클램프 세션 동안 인센티브 돌출과 관련된 뇌 영역 및 보상 회로(복부 선조체 포함)와 관련된 영역의 fMRI BOLD 신호가 측정됩니다. 이 연구는 새로운 신경약리학적 표적의 식별을 용이하게 하여 알코올 중독에 대한 새로운 약리학적 치료법의 개발을 촉진할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
- 포함 기준:
21세에서 60세 사이의 남녀 참가자.
병력, 신체 검사, ECG 및 실험실 검사로 결정되는 양호한 건강.
크레아티닌 2 mg/dl 미만.
여성은 각 연구 세션 시작 시 음성 소변 임신(hCG) 검사를 받아야 합니다. 성적으로 활발하고 외과적으로 불임되지 않은 가임 여성은 연구 기간 동안 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 성적으로 활동적인 여성을 위한 적절한 피임 방법은 포함하기 전에 외과적으로 불임 수술을 받은 남성 성 파트너를 갖는 것입니다. 독점적으로 여성인 성적 파트너를 갖는 것; 살정제와 콘돔 또는 다이어프램으로 구성된 단일 장벽 피임법과 함께 경구 피임약(복합 또는 프로게스트로겐만)을 사용합니다. 이중 차단 피임법, 특히 콘돔과 살정제, 여성용 다이어프램 또는 자궁경부 캡과 살정제를 사용합니다. 또는 효능이 입증된 승인된 자궁내 장치(IUD)를 사용합니다.
참가자는 규칙적으로 알코올을 많이 마셔야 하며, 남성의 경우 주당 평균 20잔 이상, 여성의 경우 주당 15잔 이상이어야 하며, 알코올 관련 문제로 도움을 구하지 않아야 합니다.
참가자는 두 개의 IV 라인을 받을 의사가 있어야 합니다.
제외 기준:
CNS, 심혈관, 호흡기, 위장관, 간, 신장, 내분비 또는 생식 장애를 포함하여 임상적으로 중요한 질병의 현재 또는 이전 병력.
그렐린 투여와 관련된 특정 제외 기준은 만성 염증성 질환(예: 크론병, 궤양성 대장염, 셀리악병) 당뇨병, 비만(BMI 30kg/m(2) 이상, 체중 120 Kg, 높은 트리글리세리드 수치(> 350 mg/dL), 임상적으로 유의한 저혈압 병력(예: 기절 및/또는 실신 발작 병력) 및/또는 안정시 수축기 혈압 < 100 mmHg.
스크리닝 시 양성 간염 또는 HIV 검사.
현재 임상적으로 유의미한 주요 우울증 또는 불안; 또는 섭식 장애, 정신 분열증, 양극성 장애, 강박 장애를 포함하여 임상적으로 중요한 이전의 정신과적 문제.
물질 의존의 현재 진단(알코올 또는 니코틴 제외).
현재 알코올 사용 장애에 대한 치료를 찾고 있습니다.
스크리닝 시 유의한 금단 증상의 병력 또는 임상적으로 유의한 금단 증상의 존재(임상 기관 금단 평가(CIWA) 점수 > 8).
비음주자(알코올 순진한 사람 또는 현재 금주 중인 사람) 또는 한 번에 5잔 이상의 음료를 마신 경험이 없는 사람.
음성 소변 약물 선별 검사를 제공할 수 없습니다.
여성의 임신 또는 임신 의도. 여성 참가자는 임신하지 않았는지 확인하기 위해 소변 베타-hCG 검사를 받게 됩니다.
연구 2주 이내에 알코올과 상호 작용하는 것으로 알려진 처방약 또는 OTC 약물 사용. 여기에는 이소소르비드, 니트로글리세린, 벤조디아제핀, 와파린, 아미트립틸린, 클로미프라민, 네파조돈과 같은 항우울제, 글리부리드, 메트포르민, 톨부타마이드와 같은 당뇨병 치료제, 시메티딘과 같은 가슴앓이용 H2 길항제, 라니티딘, 근육 이완제, 페니토인 및 페노바르비탈 코데인을 포함하는 항간질제 및 다보셋, 퍼코셋 및 하이드로코돈을 포함하는 마약. 알코올을 대사하는 효소를 억제하거나 유도하는 것으로 알려진 약물은 연구 전 4주 동안 사용해서는 안 됩니다. 여기에는 클로르족사존, 이소니아지드, 메트로니다졸 및 디설피람이 포함됩니다. 항히스타민제, 진통제 및 아스피린, 이부프로펜, 아세트아미노펜, 셀레콕시브 및 나프록센과 같은 항염증제가 포함된 기침 및 감기 제제는 각 연구 세션 전 최소 72시간 동안 보류해야 합니다.
알코올 유발 홍조 반응의 현재 또는 이전 병력.
MRI 촬영에 금기인 체내 금속(임플란트, 심박 조율기, 인공 삽입물, 파편, 제거할 수 없는 피어싱 등), 왼손잡이 및 밀실 공포증을 포함한 MRI 스캔에 대한 금기.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 다른
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 크로스오버 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: ASA/그렐린
정맥 주사 아실-그렐린[부하 용량(3 mcg/kg)에 이어 연속 주입(16.9 ng/kg/min)]이 첫 번째 ASA 방문 시 투여되었습니다. 정맥 위약[Dextrose 5%/Water USP 50mL 백에 포장되고 모양, 질감 및 냄새 측면에서 그렐린과 동일하게 만들어짐]을 두 번째 ASA 방문에서 투여했습니다.
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위약 비교기: ASA/위약
정맥 위약[Dextrose 5% / Water USP 50mL 백에 포장되고 모양, 질감 및 냄새 측면에서 그렐린과 동일하게 만들어짐]을 첫 번째 ASA 방문 시 투여했습니다. 정맥 아실-그렐린[부하 용량(3mcg/kg)에 이어 지속적 주입(16.9ng/kg/min)]을 두 번째 ASA 방문 시 투여했습니다.
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실험적: fMRI/그렐린
정맥 주사 아실-그렐린[부하 용량(3 mcg/kg)에 이어 연속 주입(16.9 ng/kg/min)]이 첫 번째 fMRI 방문 시 투여되었습니다. 두 번째 fMRI 방문 시 정맥 위약[Dextrose 5%/Water USP 50mL 백에 포장되고 모양, 질감 및 냄새 측면에서 그렐린과 동일하게 만들어짐]을 투여했습니다.
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위약 비교기: fMRI/위약
정맥 위약[Dextrose 5% / Water USP 50mL 백에 포장되고 모양, 질감 및 냄새 면에서 그렐린과 동일하게 만들어짐]을 첫 번째 fMRI 방문 시 투여했습니다. 정맥 아실-그렐린[부하 용량(3mcg/kg)에 이어 지속적 주입(16.9ng/kg/min)]을 두 번째 fMRI 방문 시 투여했습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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알코올 주입 자가 투여
기간: 주입 시작 후 120분
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자가 투여한 총 알코올 주입 횟수입니다.
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주입 시작 후 120분
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Lorenzo Leggio, M.D., National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Leggio L, Schwandt ML, Oot EN, Dias AA, Ramchandani VA. Fasting-induced increase in plasma ghrelin is blunted by intravenous alcohol administration: a within-subject placebo-controlled study. Psychoneuroendocrinology. 2013 Dec;38(12):3085-91. doi: 10.1016/j.psyneuen.2013.09.005. Epub 2013 Sep 13.
- Leggio L, Ferrulli A, Cardone S, Nesci A, Miceli A, Malandrino N, Capristo E, Canestrelli B, Monteleone P, Kenna GA, Swift RM, Addolorato G. Ghrelin system in alcohol-dependent subjects: role of plasma ghrelin levels in alcohol drinking and craving. Addict Biol. 2012 Mar;17(2):452-64. doi: 10.1111/j.1369-1600.2010.00308.x. Epub 2011 Mar 11.
- Leggio L, Zywiak WH, Fricchione SR, Edwards SM, de la Monte SM, Swift RM, Kenna GA. Intravenous ghrelin administration increases alcohol craving in alcohol-dependent heavy drinkers: a preliminary investigation. Biol Psychiatry. 2014 Nov 1;76(9):734-41. doi: 10.1016/j.biopsych.2014.03.019. Epub 2014 Mar 25.
- Leggio L. Role of the ghrelin system in alcoholism: Acting on the growth hormone secretagogue receptor to treat alcohol-related diseases. Drug News Perspect. 2010 Apr;23(3):157-66. doi: 10.1358/dnp.2010.23.3.1429490.
- Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999 Dec 9;402(6762):656-60. doi: 10.1038/45230.
- Cummings DE, Naleid AM, Figlewicz Lattemann DP. Ghrelin: a link between energy homeostasis and drug abuse? Addict Biol. 2007 Mar;12(1):1-5. doi: 10.1111/j.1369-1600.2007.00053.x. No abstract available.
- Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Andersson M, Svensson L, Engel JA. Ghrelin stimulates locomotor activity and accumbal dopamine-overflow via central cholinergic systems in mice: implications for its involvement in brain reward. Addict Biol. 2006 Mar;11(1):45-54. doi: 10.1111/j.1369-1600.2006.00002.x.
- Farokhnia M, Grodin EN, Lee MR, Oot EN, Blackburn AN, Stangl BL, Schwandt ML, Farinelli LA, Momenan R, Ramchandani VA, Leggio L. Exogenous ghrelin administration increases alcohol self-administration and modulates brain functional activity in heavy-drinking alcohol-dependent individuals. Mol Psychiatry. 2018 Oct;23(10):2029-2038. doi: 10.1038/mp.2017.226. Epub 2017 Nov 14.
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