Grelina para el consumo de alcohol en bebedores empedernidos que no buscan tratamiento

Objetivo:

La grelina es un péptido de 28 aminoácidos que actúa como ligando endógeno del receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento (GHS-R). La grelina estimula el apetito al actuar sobre el núcleo arcuato hipotalámico (ARC), una región que controla la ingesta de alimentos y otras sustancias, incluido el alcohol. Además del ARC, los receptores GHS (GHS-R) también se expresan en gran medida en el tronco encefálico caudal, el área tegmental ventral (VTA), el hipocampo, la sustancia negra y los núcleos dorsal y medial del rafe. La expresión del GHS-R en la vía mesolímbica de la dopamina (DA) sugiere que la grelina podría desempeñar un papel en el procesamiento de la recompensa. El papel de la grelina en el procesamiento de la recompensa DA y el papel del sistema de recompensa DA en el alcoholismo sugieren un papel de la grelina en el alcoholismo. De acuerdo con esta hipótesis, los estudios preclínicos demuestran que tanto la grelina como el etanol activan el vínculo de recompensa colinérgico-dopaminérgico, lo que implica analogías neuroquímicas entre la grelina y el etanol. Esto apoya la hipótesis de que la grelina está involucrada en la mediación de las propiedades gratificantes del etanol. Experimentos adicionales con animales demuestran que la acción central de la grelina no solo estimula el procesamiento de la recompensa, sino que también es necesaria para la estimulación de ese sistema por parte del alcohol. Los estudios en humanos muestran niveles reducidos de grelina en alcohólicos que beben activamente; aumento de los niveles de grelina durante la abstinencia de alcohol; y una correlación positiva entre el nivel de grelina y las puntuaciones de deseo por el alcohol. Más recientemente, un estudio realizado en la Universidad de Brown por el PI demostró la seguridad de la administración IV de grelina humana a personas que no buscan tratamiento y que beben mucho y son dependientes del alcohol. Además, un análisis intermedio preliminar muestra que la administración de grelina por vía intravenosa puede conducir a un aumento temporal significativo en el ansia de alcohol. El objetivo principal de este protocolo es investigar si la grelina IV, en comparación con el placebo, aumentará la motivación para la recompensa del alcohol, según lo medido por un paradigma de programa de proporción progresiva (PR) con autoinfusión de alcohol IV (objetivo principal). También evaluaremos una serie de objetivos secundarios. Específicamente, también evaluaremos si la grelina IV, en comparación con el placebo, también alterará las ganas de beber y la respuesta subjetiva al alcohol IV. También se evaluarán los eventos adversos para garantizar la seguridad de la coadministración IV de grelina y alcohol. Durante una sesión de pinzamiento de resonancia magnética funcional/alcohol, se utilizará la resonancia magnética funcional para ver si la grelina afecta la activación del estriado ventral inducida por la administración aguda de alcohol por vía intravenosa y la prominencia de incentivo de las señales asociadas con la administración de alcohol.

Población de estudio:

Los participantes masculinos y femeninos no buscarán tratamiento como voluntarios que beben en exceso.

Diseño:

El estudio está diseñado como un estudio de grelina doble ciego controlado con placebo dentro del sujeto. La primera visita será la visita de selección inicial. La segunda y la tercera visita serán sesiones de relaciones públicas con etanol intravenoso, durante las cuales cada participante también recibirá grelina intravenosa (o placebo equivalente). Las visitas cuarta y quinta combinarán una sesión de fMRI con una sesión de pinzamiento de alcohol (es decir, se administrará una dosis fija de alcohol) y los sujetos participarán en una versión modificada de la tarea de demora de incentivo monetario (MID) en la que responderán a las señales. que indican la oportunidad de presionar un botón para obtener una recompensa. En algunas pruebas, la recompensa serán puntos que se pueden canjear por refrigerios, mientras que en otras pruebas la recompensa serán puntos que determinarán la cantidad de alcohol intravenoso que se le administrará a un sujeto durante el procedimiento de pinzamiento de alcohol que seguirá inmediatamente a la tarea MID modificada. Después de completar la tarea MID modificada, los sujetos tendrán un breve descanso y luego comenzarán la infusión intravenosa de alcohol.

Medidas de resultado:

La medida principal de este estudio será el punto de interrupción, que es el horario (número de pulsaciones de botones) en el que el individuo deja de trabajar para obtener más alcohol. Además, se determinarán las medidas de exposición de BrAC. El ansia de alcohol en respuesta a la grelina se medirá utilizando la Escala analógica visual de alcohol (A-VAS) y el Cuestionario de urgencia por el alcohol (AUQ) durante las sesiones de RP. La sensibilidad al alcohol se medirá utilizando el Cuestionario de efectos de drogas (DEQ), la Escala bifásica de efectos de alcohol (BAES) y el Perfil de estados de ánimo (POMS), repetidamente durante las sesiones de relaciones públicas y el Cuestionario de experiencia CASE (CEQ) al final de todas las sesiones. La señal de fMRI BOLD en las áreas del cerebro asociadas con la prominencia de incentivos y las áreas asociadas con los circuitos de recompensa (incluido el cuerpo estriado ventral) se medirán durante la sesión de pinzamiento de alcohol/fMRI. Este estudio puede facilitar la identificación de un nuevo objetivo neurofarmacológico, facilitando así el desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos para el alcoholismo.