Ghrelin för alkoholbruk hos icke-behandlingssökande stordrickare

Mål:

Ghrelin är en peptid med 28 aminosyror som fungerar som den endogena liganden för tillväxthormonsekretagogreceptorn (GHS-R). Ghrelin stimulerar aptiten genom att verka på hypothalamus arcuate nucleus (ARC), en region som kontrollerar intaget av mat och andra ämnen, inklusive alkohol. Förutom ARC uttrycks GHS-receptorer (GHS-R) också i hög grad i den kaudala hjärnstammen, det ventrala tegmentala området (VTA), hippocampus, substantia nigra och dorsala och mediala raphe-kärnor. Uttrycket av GHS-R i den mesolimbiska dopaminvägen (DA) antyder att ghrelin kan spela en roll vid belöningsbearbetning. Ghrelins roll i DA-belöningsbearbetningen och DA-belöningssystemets roll vid alkoholism antyder en roll för ghrelin i alkoholism. I enlighet med denna hypotes visar prekliniska studier att både ghrelin och etanol aktiverar den kolinerga-dopaminerga belöningslänken, vilket innebär neurokemiska analogier mellan ghrelin och etanol. Detta stöder hypotesen att ghrelin är inblandat i att förmedla de givande egenskaperna hos etanol. Ytterligare djurförsök visar att den centrala ghrelinverkan inte bara stimulerar belöningsbearbetningen utan också krävs för stimulering av det systemet med alkohol. Mänskliga studier visar minskade ghrelinnivåer hos aktivt drickande alkoholister; ökade ghrelinnivåer under alkoholabstinens; och en positiv korrelation mellan ghrelinnivå och alkoholbegär poäng. På senare tid visade en studie utförd vid Brown University av PI säkerheten för administrering IV av humant ghrelin till icke-behandlingssökande alkoholberoende personer som dricker mycket alkohol. Vidare visar en preliminär interimsanalys att intravenös administrering av ghrelin kan leda till en tillfällig signifikant ökning av alkoholbegäret. Det primära målet med detta protokoll är att undersöka om IV ghrelin, jämfört med placebo, kommer att öka motivationen för alkoholbelöning, mätt med ett progressivt förhållande (PR) schemaparadigm med IV alkohol självinfusion (primärt mål). Vi kommer också att bedöma ett antal sekundära mål. Specifikt kommer vi också att bedöma om IV-ghrelin, jämfört med placebo, också kommer att förändra dricksbehovet och det subjektiva svaret på IV-alkohol. Biverkningar kommer också att utvärderas för att säkerställa säkerheten vid IV samtidig administrering av ghrelin och alkohol. Under en fMRI/alkoholklämmasession kommer fMRI att användas för att se om ghrelin påverkar aktiveringen av ventral striatum inducerad av akut IV-alkoholadministrering och incitamentframträdandet av signaler associerade med alkoholadministrering.

Studera befolkning:

Manliga och kvinnliga deltagare kommer att vara volontärer utan behandling som söker tungt drickande.

Design:

Studien är utformad som en inom ämnet, dubbelblind, placebokontrollerad studie av ghrelin. Det första besöket blir det första screeningbesöket. Det andra och tredje besöket kommer att vara PR-sessioner med IV-etanol, under vilka varje deltagare också kommer att få IV-ghrelin (eller matchad placebo). Det fjärde och femte besöket kommer att kombinera en fMRI-session med en alkoholsession (dvs. en fast dos alkohol kommer att administreras) och försökspersonerna kommer att delta i en modifierad version av uppgiften monetary incentive delay (MID) där de kommer att svara på signaler som indikerar möjligheten att trycka på en knapp för att få en belöning. I vissa prövningar kommer belöningen att vara poäng som kan bytas ut mot snacks medan belöningen i andra prövningar kommer att vara poäng som kommer att avgöra hur mycket intravenös alkohol en försöksperson kommer att ges under alkoholklämman som omedelbart följer den modifierade MID-uppgiften. Efter att den modifierade MID-uppgiften är klar kommer försökspersonerna att ha en kort paus och sedan påbörja alkoholinfusionen.

Utfallsmått:

Det primära måttet för denna studie kommer att vara brytpunkten, vilket är schemat (antal knapptryckningar) vid vilket individen slutar arbeta för mer alkohol. BrAC-exponeringsmåtten kommer också att fastställas. Alkoholbegär som svar på ghrelin kommer att mätas med Alcohol Visual Analogue Scale (A-VAS) och Alcohol Urge Questionnaire (AUQ) under PR-sessionerna. Alkoholkänslighet kommer att mätas med hjälp av Drug Effects Questionnaire (DEQ), Biphasic Alcohol Effects Scale (BAES) och Profile of Mood States (POMS), upprepade gånger under PR-sessionerna och CASE Experience Questionnaire (CEQ) i slutet av alla sessioner. fMRI BOLD-signal i hjärnområden som är associerade med incitamentframträdande och områden associerade med belöningskretsar (inklusive ventral striatum) kommer att mätas under fMRI/alkoholklämmans session. Denna studie kan underlätta identifieringen av ett nytt neurofarmakologiskt mål, vilket underlättar utvecklingen av nya farmakologiska behandlingar för alkoholism.