Ghrelin til alkoholbrug hos ikke-behandlingssøgende stordrikkere

Objektiv:

Ghrelin er et peptid på 28 aminosyrer, der fungerer som den endogene ligand for væksthormonsekretagogereceptoren (GHS-R). Ghrelin stimulerer appetitten ved at virke på hypothalamus arcuate nucleus (ARC), en region, der kontrollerer indtagelsen af ​​mad og andre stoffer, herunder alkohol. Ud over ARC er GHS-receptorer (GHS-R'er) også stærkt udtrykt i den kaudale hjernestamme, det ventrale tegmentale område (VTA), hippocampus, substantia nigra og dorsale og mediale raphe-kerner. Udtrykket af GHS-R i den mesolimbiske dopamin (DA) pathway antyder, at ghrelin kunne spille en rolle i belønningsbehandling. Ghrelins rolle i DA-belønningsbehandlingen og DA-belønningssystemets rolle i alkoholisme antyder en rolle for ghrelin i alkoholisme. I overensstemmelse med denne hypotese viser prækliniske undersøgelser, at både ghrelin og ethanol aktiverer den cholinerge-dopaminerge belønningsforbindelse, hvilket indebærer neurokemiske analogier mellem ghrelin og ethanol. Dette understøtter hypotesen om, at ghrelin er involveret i at mediere ethanols givende egenskaber. Yderligere dyreforsøg viser, at den centrale ghrelinvirkning ikke kun stimulerer belønningsbehandlingen, men også er nødvendig for stimulering af dette system med alkohol. Menneskelige undersøgelser viser reducerede ghrelinniveauer hos aktivt drikkende alkoholikere; øgede ghrelinniveauer under alkoholafholdenhed; og en positiv sammenhæng mellem ghrelin-niveau og score for alkoholtrang. For nylig påviste en undersøgelse udført ved Brown University af PI sikkerheden ved administration IV af human ghrelin til ikke-behandlingssøgende alkoholafhængige personer, der drikker tungt. Endvidere viser en foreløbig interimanalyse, at IV-indgivelse af ghrelin kan føre til en midlertidig signifikant stigning i alkoholtrang. Det primære formål med denne protokol er at undersøge, om IV ghrelin sammenlignet med placebo vil øge motivationen for alkoholbelønning, målt ved et progressivt ratio (PR) skemaparadigme med IV alkohol selvinfusion (primært mål). Vi vil også vurdere en række sekundære mål. Specifikt vil vi også vurdere, om IV ghrelin sammenlignet med placebo også vil ændre trang til at drikke og den subjektive reaktion på IV alkohol. Bivirkninger vil også blive vurderet for at sikre sikkerheden ved IV samtidig administration af ghrelin og alkohol. Under en fMRI/alkohol-clamp-session vil fMRI blive brugt til at se, om ghrelin påvirker aktiveringen af ​​det ventrale striatum induceret af akut IV-alkoholadministration og incitamentet af signaler forbundet med alkoholadministration.

Undersøgelsespopulation:

Mandlige og kvindelige deltagere vil være frivillige, der ikke er behandlingssøgende.

Design:

Undersøgelsen er designet som et internt, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie af ghrelin. Det første besøg vil være det indledende screeningsbesøg. Det andet og tredje besøg vil være PR-sessioner med IV ethanol, hvor hver deltager også vil modtage IV ghrelin (eller matchet placebo). Det fjerde og femte besøg vil kombinere en fMRI-session med en alkoholclamp-session (dvs. en fast dosis alkohol vil blive administreret), og forsøgspersonerne vil deltage i en ændret version af den monetære incitamentsforsinkelse (MID), hvor de vil reagere på signaler der angiver muligheden for at trykke på en knap for at få en belønning. I nogle forsøg vil belønningen være point, der kan ombyttes til snacks, mens belønningen i andre forsøg vil være point, der vil afgøre, hvor meget intravenøs alkohol et forsøgsperson vil blive givet under alkoholclamp-proceduren, som umiddelbart følger den modificerede MID-opgave. Efter at den modificerede MID-opgave er fuldført, vil forsøgspersonerne have en kort pause og derefter påbegynde alkoholinfusionen.

Resultatmål:

Det primære mål for denne undersøgelse vil være pausepunktet, som er tidsplanen (antal knaptryk), hvor den enkelte stopper for at arbejde for mere alkohol. Desuden vil BrAC eksponeringsmålene blive bestemt. Alkoholtrang som reaktion på ghrelin vil blive målt ved hjælp af Alcohol Visual Analogue Scale (A-VAS) og Alcohol Urge Questionnaire (AUQ) under PR-sessionerne. Følsomhed over for alkohol vil blive målt ved hjælp af Drug Effects Questionnaire (DEQ), Biphasic Alcohol Effects Scale (BAES) og Profile of Mood States (POMS), gentagne gange under PR-sessionerne og CASE Experience Questionnaire (CEQ) i slutningen af alle sessioner. fMRI BOLD-signal i hjerneområder, der er forbundet med incitament-salience, og områder, der er forbundet med belønningskredsløb (inklusive ventrale striatum) vil blive målt under fMRI/alkohol-clamp-sessionen. Denne undersøgelse kan lette identifikation af et nyt neurofarmakologisk mål og dermed lette udviklingen af ​​nye farmakologiske behandlinger for alkoholisme.