Грелин для употребления алкоголя у заядлых пьяниц, не обращающихся за лечением

Цель:

Грелин представляет собой пептид из 28 аминокислот, действующий как эндогенный лиганд для рецептора, стимулирующего секрецию гормона роста (GHS-R). Грелин стимулирует аппетит, воздействуя на дугообразное ядро ​​гипоталамуса (ARC), область, которая контролирует потребление пищи и других веществ, включая алкоголь. В дополнение к ARC рецепторы GHS (GHS-R) также сильно экспрессируются в каудальном стволе мозга, вентральной области покрышки (VTA), гиппокампе, черной субстанции, а также в дорсальном и медиальном ядрах шва. Экспрессия GHS-R в мезолимбическом пути дофамина (DA) предполагает, что грелин может играть роль в обработке вознаграждения. Роль грелина в обработке вознаграждения DA и роль системы вознаграждения DA при алкоголизме предполагают роль грелина при алкоголизме. В соответствии с этой гипотезой доклинические исследования показывают, что и грелин, и этанол активируют холинергическую-дофаминергическую связь вознаграждения, что подразумевает нейрохимические аналогии между грелином и этанолом. Это подтверждает гипотезу о том, что грелин участвует в опосредовании полезных свойств этанола. Дополнительные эксперименты на животных демонстрируют, что центральное действие грелина не только стимулирует обработку вознаграждения, но также необходимо для стимуляции этой системы алкоголем. Исследования на людях показывают снижение уровня грелина у активно пьющих алкоголиков; повышение уровня грелина при воздержании от алкоголя; и положительная корреляция между уровнем грелина и показателями тяги к алкоголю. Совсем недавно исследование, проведенное в Университете Брауна PI, продемонстрировало безопасность внутривенного введения человеческого грелина людям, страдающим алкогольной зависимостью, которые не нуждаются в лечении. Кроме того, предварительный промежуточный анализ показывает, что внутривенное введение грелина может привести к временному значительному увеличению тяги к алкоголю. Основная цель этого протокола состоит в том, чтобы исследовать, будет ли внутривенный грелин, по сравнению с плацебо, повышать мотивацию к вознаграждению алкоголем, что измеряется парадигмой графика прогрессивного соотношения (PR) с внутривенным вливанием алкоголя самостоятельно (основная цель). Мы также оценим ряд второстепенных целей. В частности, мы также оценим, будет ли внутривенный грелин, по сравнению с плацебо, также изменять побуждения к употреблению алкоголя и субъективную реакцию на внутривенное введение алкоголя. Нежелательные явления также будут оцениваться для обеспечения безопасности совместного внутривенного введения грелина и алкоголя. Во время сеанса фМРТ/алкогольного зажима фМРТ будет использоваться, чтобы увидеть, влияет ли грелин на активацию вентрального полосатого тела, вызванную острым внутривенным введением алкоголя, и на стимулирующую значимость сигналов, связанных с введением алкоголя.

Исследуемая популяция:

Участники мужского и женского пола будут добровольцами, не ищущими лечение в состоянии алкогольного опьянения.

Дизайн:

Исследование разработано как внутрисубъектное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование грелина. Первый визит будет начальным скрининговым визитом. Второй и третий визиты будут PR-сессиями с внутривенным введением этанола, во время которых каждый участник также получит внутривенное введение грелина (или соответствующего плацебо). Четвертый и пятый визиты будут сочетать сеанс фМРТ с сеансом алкогольного клэмпа (т. е. будет введена фиксированная доза алкоголя), и испытуемые будут участвовать в модифицированной версии задачи с задержкой денежного стимулирования (MID), в которой они будут реагировать на сигналы. которые указывают на возможность нажать кнопку, чтобы получить награду. В некоторых испытаниях наградой будут очки, которые можно обменять на закуски, в то время как в других испытаниях наградой будут очки, которые определят, сколько алкоголя внутривенно будет введено субъекту во время процедуры алкогольного зажима, которая следует сразу за модифицированным заданием MID. После того, как модифицированное задание MID будет выполнено, субъекты получат небольшой перерыв, а затем начнут внутривенное вливание спирта.

Критерии оценки:

Основным показателем этого исследования будет точка останова, которая представляет собой график (количество нажатий кнопки), при котором человек прекращает работать, чтобы выпить еще алкоголя. Кроме того, будут определены меры воздействия BrAC. Тяга к алкоголю в ответ на грелин будет измеряться с использованием алкогольной визуальной аналоговой шкалы (A-VAS) и опросника алкогольного позыва (AUQ) во время PR-сессий. Чувствительность к алкоголю будет измеряться с использованием опросника воздействия наркотиков (DEQ), двухфазной шкалы воздействия алкоголя (BAES) и профиля состояний настроения (POMS) неоднократно во время сеансов PR и опросника CASE Experience (CEQ) в конце. все сеансы. Жирный сигнал фМРТ в областях мозга, связанных со стимулирующей значимостью, и областях, связанных с схемой вознаграждения (включая вентральное полосатое тело), ​​будет измеряться во время сеанса фМРТ/зажима алкоголя. Это исследование может облегчить идентификацию новой нейрофармакологической мишени, способствуя тем самым разработке новых фармакологических методов лечения алкоголизма.