Ghréline pour la consommation d'alcool chez les gros buveurs ne cherchant pas de traitement

Objectif:

La ghréline est un peptide de 28 acides aminés agissant comme ligand endogène pour le récepteur sécrétagogue de l'hormone de croissance (GHS-R). La ghréline stimule l'appétit en agissant sur le noyau arqué hypothalamique (ARC), une région qui contrôle la consommation d'aliments et d'autres substances, dont l'alcool. En plus de l'ARC, les récepteurs GHS (GHS-R) sont également fortement exprimés dans le tronc cérébral caudal, la zone tegmentale ventrale (VTA), l'hippocampe, la substance noire et les noyaux du raphé dorsal et médial. L'expression du GHS-R dans la voie mésolimbique de la dopamine (DA) suggère que la ghréline pourrait jouer un rôle dans le traitement de la récompense. Le rôle de la ghréline dans le traitement de la récompense DA et le rôle du système de récompense DA dans l'alcoolisme suggèrent un rôle de la ghréline dans l'alcoolisme. Conformément à cette hypothèse, des études précliniques démontrent que la ghréline et l'éthanol activent le lien de récompense cholinergique-dopaminergique, impliquant des analogies neurochimiques entre la ghréline et l'éthanol. Cela soutient l'hypothèse selon laquelle la ghréline est impliquée dans la médiation des propriétés de récompense de l'éthanol. Des expériences animales supplémentaires démontrent que l'action centrale de la ghréline stimule non seulement le traitement de la récompense, mais est également nécessaire pour la stimulation de ce système par l'alcool. Des études humaines montrent des niveaux réduits de ghréline chez les alcooliques qui boivent activement; augmentation des niveaux de ghréline pendant l'abstinence d'alcool ; et une corrélation positive entre le niveau de ghréline et les scores de besoin d'alcool. Plus récemment, une étude menée à l'Université Brown par l'IP a démontré l'innocuité de l'administration IV de ghréline humaine à des personnes dépendantes à l'alcool qui ne recherchent pas de traitement et qui consomment beaucoup d'alcool. De plus, une analyse intermédiaire préliminaire montre que l'administration de ghréline IV peut entraîner une augmentation significative temporaire du besoin d'alcool. L'objectif principal de ce protocole est d'étudier si la ghréline IV, par rapport au placebo, augmentera la motivation pour la récompense de l'alcool, telle que mesurée par un paradigme de programme de rapport progressif (PR) avec auto-infusion d'alcool IV (objectif principal). Nous évaluerons également un certain nombre d'objectifs secondaires. Plus précisément, nous évaluerons également si la ghréline IV, par rapport au placebo, modifiera également les envies de boire et la réponse subjective à l'alcool IV. Les événements indésirables seront également évalués pour garantir la sécurité de la co-administration intraveineuse de ghréline et d'alcool. Au cours d'une session de serrage fMRI / alcool, l'IRMf sera utilisée pour voir si la ghréline affecte l'activation du striatum ventral induite par l'administration aiguë d'alcool IV et la saillance incitative des signaux associés à l'administration d'alcool.

Population étudiée :

Les participants masculins et féminins ne seront pas des bénévoles à la recherche d'un traitement.

Conception:

L'étude est conçue comme une étude intra-sujet, en double aveugle, contrôlée par placebo sur la ghréline. La première visite sera la visite de sélection initiale. Les deuxième et troisième visites seront des séances de relations publiques avec de l'éthanol IV, au cours desquelles chaque participant recevra également de la ghréline IV (ou un placebo correspondant). Les quatrième et cinquième visites combineront une séance d'IRMf avec une séance de serrage d'alcool (c'est-à-dire qu'une dose fixe d'alcool sera administrée) et les sujets participeront à une version modifiée de la tâche de retard d'incitation monétaire (MID) dans laquelle ils répondront aux signaux qui indiquent la possibilité d'appuyer sur un bouton pour obtenir une récompense. Sur certains essais, la récompense sera des points qui peuvent être échangés contre des collations tandis que sur d'autres essais, la récompense sera des points qui détermineront la quantité d'alcool intraveineux qu'un sujet recevra pendant la procédure de serrage d'alcool qui suivra immédiatement la tâche MID modifiée. Une fois la tâche MID modifiée terminée, les sujets auront une courte pause, puis commenceront la perfusion d'alcool IV.

Mesures des résultats :

La principale mesure de cette étude sera le point d'arrêt, qui est l'horaire (nombre d'appuis sur le bouton) auquel l'individu s'arrête pour travailler pour plus d'alcool. De plus, les mesures d'exposition au BrAC seront déterminées. Le besoin d'alcool en réponse à la ghréline sera mesuré à l'aide de l'échelle visuelle analogique de l'alcool (A-VAS) et du questionnaire sur les envies d'alcool (AUQ) pendant les séances de relations publiques. La sensibilité à l'alcool sera mesurée à l'aide du questionnaire sur les effets de la drogue (DEQ), de l'échelle des effets de l'alcool biphasique (BAES) et du profil des états d'humeur (POMS), à plusieurs reprises au cours des séances de relations publiques et du questionnaire sur l'expérience CASE (CEQ) à la fin de toutes les séances. Le signal IRMf BOLD dans les zones cérébrales associées à la saillance incitative et les zones associées aux circuits de récompense (y compris le striatum ventral) sera mesuré pendant la session de serrage IRMf/alcool. Cette étude pourrait faciliter l'identification d'une nouvelle cible neuropharmacologique, facilitant ainsi le développement de nouveaux traitements pharmacologiques de l'alcoolisme.