胃饥饿素用于非寻求治疗的重度饮酒者的酒精使用

客观的：

Ghrelin 是一种由 28 个氨基酸组成的肽，充当生长激素促分泌素受体 (GHS-R) 的内源性配体。 胃饥饿素通过作用于下丘脑弓状核 (ARC) 来刺激食欲，该区域控制食物和其他物质（包括酒精）的摄入。 除了 ARC，GHS 受体 (GHS-Rs) 还在脑干尾部、腹侧被盖区 (VTA)、海马体、黑质以及背侧和内侧中缝核中高度表达。 GHS-R 在中脑边缘多巴胺 (DA) 通路中的表达表明生长素释放肽可能在奖励处理中发挥作用。 生长素释放肽在 DA 奖励处理中的作用和 DA 奖励系统在酗酒中的作用表明生长素释放肽在酗酒中的作用。 与这一假设一致，临床前研究表明，生长素释放肽和乙醇都能激活胆碱能-多巴胺能奖赏联系，暗示生长素释放肽和乙醇之间存在神经化学类比。 这支持了生长素释放肽参与调节乙醇的有益特性的假设。 其他动物实验表明，中央生长素释放肽作用不仅刺激奖励处理，而且也是酒精刺激该系统所必需的。 人类研究表明，酗酒者的生长素释放肽水平降低；戒酒期间生长素释放肽水平升高；生长素释放肽水平与酒精渴望分数呈正相关。 最近，PI 在布朗大学进行的一项研究表明，对寻求酒精依赖的重度饮酒者进行静脉注射人生长素释放肽的安全性。 此外，一项初步的中期分析表明，静脉注射生长素释放肽可能会导致对酒精的渴望暂时显着增加。 该协议的主要目的是研究与安慰剂相比，IV 生长素释放肽是否会增加酒精奖励的动机，如通过 IV 酒精自我输注（主要目标）的渐进比率（PR）计划范式所衡量的。 我们还将评估一些次要目标。 具体来说，我们还将评估与安慰剂相比，静脉注射生长素释放肽是否也会改变饮酒冲动和对静脉注射酒精的主观反应。 还将评估不良事件以确保生长素释放肽和酒精的 IV 联合给药的安全性。 在 fMRI/酒精钳会话期间，fMRI 将用于查看生长素释放肽是否影响由急性静脉注射酒精引起的腹侧纹状体的激活以及与酒精给药相关的线索的激励显着性。

研究人群：

男性和女性参与者将是未经治疗寻求大量饮酒的志愿者。

设计：

该研究被设计为生长素释放肽的受试者内、双盲、安慰剂对照研究。 第一次访问将是初步筛选访问。 第二次和第三次访问将是使用 IV 乙醇的 PR 会话，在此期间每个参与者还将接受 IV 生长素释放肽（或匹配的安慰剂）。 第四次和第五次访问将结合 fMRI 会话和酒精钳会话（即，将给予固定剂量的酒精）并且受试者将参与修改版的货币激励延迟 (MID) 任务，他们将在其中响应提示表示有机会按下按钮以获得奖励。 在某些试验中，奖励将是可以兑换零食的积分，而在其他试验中，奖励将是确定受试者在酒精钳手术期间静脉注射酒精量的积分，该程序将立即执行修改后的 MID 任务。 修改后的 MID 任务完成后，受试者将有短暂的休息，然后开始酒精 IV 输液。

结果措施：

这项研究的主要衡量标准是断点，即个人停止工作以获取更多酒精的时间表（按下按钮的次数）。 此外，还将确定 BrAC 暴露措施。 在 PR 会议期间，将使用酒精视觉模拟量表 (A-VAS) 和酒精冲动问卷 (AUQ) 测量对胃饥饿素的酒精渴望。 将使用药物影响问卷 (DEQ)、双相酒精影响量表 (BAES) 和情绪状态概况 (POMS) 测量对酒精的敏感性，在 PR 会议期间和 CASE 体验问卷 (CEQ) 结束时重复所有会议。 在 fMRI/酒精钳会话期间，将测量与激励显着相关的大脑区域和与奖励回路（包括腹侧纹状体）相关的区域中的 fMRI BOLD 信号。 这项研究可能有助于识别新的神经药理学靶点，从而促进开发新的酒精中毒药理学治疗方法。