Ghrelin für den Alkoholkonsum bei starken Trinkern, die keine Behandlung suchen

Zielsetzung:

Ghrelin ist ein 28 Aminosäuren langes Peptid, das als endogener Ligand für den Wachstumshormon-Sekretagogen-Rezeptor (GHS-R) fungiert. Ghrelin regt den Appetit an, indem es auf den hypothalamischen Nucleus arcuatus (ARC) einwirkt, eine Region, die die Aufnahme von Nahrungsmitteln und anderen Substanzen, einschließlich Alkohol, steuert. Zusätzlich zum ARC werden GHS-Rezeptoren (GHS-Rs) auch im kaudalen Hirnstamm, im ventralen tegmentalen Bereich (VTA), im Hippocampus, in der Substantia nigra sowie in den dorsalen und medialen Raphekernen stark exprimiert. Die Expression des GHS-R im mesolimbischen Dopamin (DA)-Weg legt nahe, dass Ghrelin eine Rolle bei der Belohnungsverarbeitung spielen könnte. Die Rolle von Ghrelin bei der DA-Belohnungsverarbeitung und die Rolle des DA-Belohnungssystems bei Alkoholismus legen nahe, dass Ghrelin bei Alkoholismus eine Rolle spielt. In Übereinstimmung mit dieser Hypothese zeigen präklinische Studien, dass sowohl Ghrelin als auch Ethanol die cholinerge-dopaminerge Belohnungsverbindung aktivieren, was neurochemische Analogien zwischen Ghrelin und Ethanol impliziert. Dies stützt die Hypothese, dass Ghrelin an der Vermittlung der belohnenden Eigenschaften von Ethanol beteiligt ist. Weitere Tierversuche zeigen, dass die zentrale Wirkung von Ghrelin nicht nur die Belohnungsverarbeitung stimuliert, sondern auch für die Stimulation dieses Systems durch Alkohol erforderlich ist. Humanstudien zeigen einen verringerten Ghrelinspiegel bei aktiv trinkenden Alkoholikern; erhöhter Ghrelinspiegel während der Alkoholabstinenz; und eine positive Korrelation zwischen dem Ghrelinspiegel und dem Alkoholverlangen. Kürzlich zeigte eine an der Brown University vom PI durchgeführte Studie die Sicherheit der intravenösen Verabreichung von menschlichem Ghrelin an nicht behandlungsbedürftige alkoholabhängige Personen mit starkem Alkoholkonsum. Darüber hinaus zeigt eine vorläufige Zwischenanalyse, dass die intravenöse Gabe von Ghrelin zu einem vorübergehenden deutlichen Anstieg des Alkoholverlangens führen kann. Das Hauptziel dieses Protokolls besteht darin, zu untersuchen, ob IV-Ghrelin im Vergleich zu Placebo die Motivation zur Alkoholbelohnung erhöht, gemessen anhand eines Progressive-Ratio-Schemas (PR)-Paradigmas mit IV-Alkohol-Selbstinfusion (Hauptziel). Wir werden auch eine Reihe sekundärer Ziele bewerten. Insbesondere werden wir auch beurteilen, ob IV-Ghrelin im Vergleich zu Placebo auch den Trinkdrang und die subjektive Reaktion auf IV-Alkohol verändert. Unerwünschte Ereignisse werden ebenfalls bewertet, um die Sicherheit der intravenösen gleichzeitigen Verabreichung von Ghrelin und Alkohol zu gewährleisten. Während einer fMRT/Alkohol-Clamp-Sitzung wird fMRT verwendet, um zu sehen, ob Ghrelin die durch akute intravenöse Alkoholverabreichung induzierte Aktivierung des ventralen Striatums und die Anreizwirkung von mit der Alkoholverabreichung verbundenen Reizen beeinflusst.

Studienpopulation:

Bei den männlichen und weiblichen Teilnehmern handelt es sich um nicht behandlungsbedürftige Freiwillige mit starkem Alkoholkonsum.

Design:

Die Studie ist als subjektinterne, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zu Ghrelin konzipiert. Der erste Besuch wird der erste Screening-Besuch sein. Beim zweiten und dritten Besuch handelt es sich um PR-Sitzungen mit IV-Ethanol, bei denen jeder Teilnehmer auch IV-Ghrelin (oder ein passendes Placebo) erhält. Beim vierten und fünften Besuch wird eine fMRT-Sitzung mit einer Alkohol-Clamp-Sitzung kombiniert (d. h. es wird eine feste Dosis Alkohol verabreicht) und die Probanden nehmen an einer modifizierten Version der MID-Aufgabe (Monetary Incentive Delay) teil, bei der sie auf Hinweise reagieren die auf die Möglichkeit hinweisen, durch Drücken einer Taste eine Belohnung zu erhalten. Bei einigen Versuchen besteht die Belohnung aus Punkten, die gegen Snacks eingetauscht werden können, während bei anderen Versuchen die Belohnung aus Punkten besteht, die bestimmen, wie viel intravenöser Alkohol einem Probanden während des Alkohol-Clamp-Verfahrens verabreicht wird, das unmittelbar auf die modifizierte MID-Aufgabe folgt. Nachdem die modifizierte MID-Aufgabe abgeschlossen ist, machen die Probanden eine kurze Pause und beginnen dann mit der Alkohol-IV-Infusion.

Zielparameter:

Das primäre Maß dieser Studie wird der Haltepunkt sein, der der Zeitplan (Anzahl der Knopfdrücke) ist, bei dem die Person aufhört, um mehr Alkohol zu trinken. Außerdem werden die BrAC-Expositionsmessungen bestimmt. Das Verlangen nach Alkohol als Reaktion auf Ghrelin wird während der PR-Sitzungen mithilfe der Alcohol Visual Analogue Scale (A-VAS) und des Alcohol Urge Questionnaire (AUQ) gemessen. Die Empfindlichkeit gegenüber Alkohol wird mithilfe des Drug Effects Questionnaire (DEQ), der Biphasic Alcohol Effects Scale (BAES) und des Profile of Mood States (POMS) wiederholt während der PR-Sitzungen und des CASE Experience Questionnaire (CEQ) am Ende gemessen alle Sitzungen. Das fMRI BOLD-Signal in Gehirnbereichen, die mit der Anreizsalienz verbunden sind, und Bereichen, die mit Belohnungsschaltkreisen verbunden sind (einschließlich des ventralen Striatums), wird während der fMRT/Alkohol-Clamp-Sitzung gemessen. Diese Studie könnte die Identifizierung eines neuen neuropharmakologischen Ziels erleichtern und so die Entwicklung neuartiger pharmakologischer Behandlungen für Alkoholismus erleichtern.