Grelina do stosowania alkoholu u osób intensywnie pijących, które nie szukają leczenia

Cel:

Grelina to 28-aminokwasowy peptyd działający jako endogenny ligand receptora wydzielania hormonu wzrostu (GHS-R). Grelina stymuluje apetyt, działając na jądro łukowate podwzgórza (ARC), region kontrolujący przyjmowanie pokarmu i innych substancji, w tym alkoholu. Oprócz ARC, receptory GHS (GHS-R) są również silnie eksprymowane w ogonowym pniu mózgu, brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA), hipokampie, istocie czarnej oraz grzbietowych i przyśrodkowych jądrach szwu. Ekspresja GHS-R w mezolimbicznej ścieżce dopaminy (DA) sugeruje, że grelina może odgrywać rolę w przetwarzaniu nagrody. Rola greliny w przetwarzaniu nagrody DA i rola systemu nagrody DA w alkoholizmie sugerują rolę greliny w alkoholizmie. Zgodnie z tą hipotezą, badania przedkliniczne pokazują, że zarówno grelina, jak i etanol aktywują cholinergiczne-dopaminergiczne połączenie nagrody, co sugeruje neurochemiczne analogie między greliną a etanolem. Potwierdza to hipotezę, że grelina bierze udział w pośredniczeniu w nagradzających właściwościach etanolu. Dodatkowe eksperymenty na zwierzętach pokazują, że centralne działanie greliny nie tylko stymuluje przetwarzanie nagrody, ale jest również wymagane do stymulacji tego układu przez alkohol. Badania na ludziach wykazują obniżony poziom greliny u aktywnie pijących alkoholików; zwiększone stężenie greliny podczas abstynencji alkoholowej; oraz dodatnią korelację między poziomem greliny a wynikami głodu alkoholu. Niedawno badanie przeprowadzone na Uniwersytecie Browna przez PI wykazało bezpieczeństwo podawania dożylnego ludzkiej greliny osobom uzależnionym od alkoholu, które nie leczą się i intensywnie piją. Ponadto wstępna analiza okresowa pokazuje, że dożylne podanie greliny może prowadzić do tymczasowego znacznego wzrostu głodu alkoholowego. Głównym celem tego protokołu jest zbadanie, czy dożylna grelina, w porównaniu z placebo, zwiększy motywację do nagrody za alkohol, mierzoną paradygmatem harmonogramu progresywnego współczynnika (PR) z dożylnym wlewem alkoholu (główny cel). Ocenimy również szereg celów drugorzędnych. W szczególności ocenimy również, czy grelina dożylna, w porównaniu z placebo, również zmieni chęć do picia i subiektywną reakcję na alkohol dożylny. Zdarzenia niepożądane zostaną również ocenione, aby zapewnić bezpieczeństwo jednoczesnego podawania dożylnego greliny i alkoholu. Podczas sesji fMRI / klamry alkoholowej fMRI zostanie wykorzystany do sprawdzenia, czy grelina wpływa na aktywację prążkowia brzusznego wywołaną ostrym dożylnym podaniem alkoholu oraz na zachętę do bodźców związanych z podawaniem alkoholu.

Badana populacja:

Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej będą niepodlegającymi leczeniu ochotnikami poszukującymi intensywnego picia.

Projekt:

Badanie zaprojektowano jako wewnątrzobiektowe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie greliny. Pierwsza wizyta będzie wstępną wizytą przesiewową. Druga i trzecia wizyta będą sesjami PR z IV etanolem, podczas których każdy uczestnik otrzyma również IV grelinę (lub dopasowane placebo). Czwarta i piąta wizyta połączy sesję fMRI z sesją zacisku alkoholowego (tj. zostanie podana stała dawka alkoholu), a badani wezmą udział w zmodyfikowanej wersji zadania opóźnienia zachęty pieniężnej (MID), w którym będą reagować na sygnały wskazujące na możliwość naciśnięcia przycisku w celu zdobycia nagrody. W niektórych próbach nagrodą będą punkty, które można wymienić na przekąski, podczas gdy w innych próbach nagrodą będą punkty, które określą, ile alkoholu zostanie podane dożylnie badanemu podczas procedury zaciskania alkoholu, która nastąpi bezpośrednio po zmodyfikowanym zadaniu MID. Po zakończeniu zmodyfikowanego zadania MID badani będą mieli krótką przerwę, a następnie rozpoczną dożylny wlew alkoholu.

Mierniki rezultatu:

Podstawową miarą tego badania będzie punkt przerwania, czyli harmonogram (liczba naciśnięć przycisków), w którym dana osoba przestaje pracować, aby uzyskać więcej alkoholu. Określone zostaną również miary ekspozycji na BrAC. Głód alkoholowy w odpowiedzi na grelinę będzie mierzony za pomocą Wizualnej Skali Analogowej Alkoholu (A-VAS) i Kwestionariusza Nagłości Alkoholowej (AUQ) podczas sesji PR. Wrażliwość na alkohol będzie mierzona za pomocą Kwestionariusza Wpływu Narkotyków (DEQ), Dwufazowej Skali Wpływu Alkoholu (BAES) i Profilu Stanów Nastroju (POMS), wielokrotnie podczas sesji PR oraz Kwestionariusza Doświadczeń CASE (CEQ) na koniec wszystkie sesje. Sygnał fMRI BOLD w obszarach mózgu związanych z istotnością zachęty i obszarach związanych z obwodami nagrody (w tym w prążkowiu brzusznym) zostanie zmierzony podczas sesji fMRI / klamry alkoholowej. Badanie to może ułatwić identyfikację nowego celu neurofarmakologicznego, ułatwiając w ten sposób rozwój nowych metod leczenia farmakologicznego alkoholizmu.