Ghrelin per l'uso di alcol nei forti bevitori non in cerca di trattamento

Obbiettivo:

La grelina è un peptide di 28 amminoacidi che funge da ligando endogeno per il recettore secretagogo dell'ormone della crescita (GHS-R). La grelina stimola l'appetito agendo sul nucleo arcuato ipotalamico (ARC), una regione che controlla l'assunzione di cibo e altre sostanze, compreso l'alcol. Oltre all'ARC, i recettori GHS (GHS-Rs) sono anche altamente espressi nel tronco encefalico caudale, nell'area tegmentale ventrale (VTA), nell'ippocampo, nella substantia nigra e nei nuclei del rafe dorsale e mediale. L'espressione del GHS-R nel percorso mesolimbico della dopamina (DA) suggerisce che la grelina potrebbe svolgere un ruolo nell'elaborazione della ricompensa. Il ruolo della grelina nell'elaborazione della ricompensa DA e il ruolo del sistema di ricompensa DA nell'alcolismo suggeriscono un ruolo della grelina nell'alcolismo. Coerentemente con questa ipotesi, gli studi preclinici dimostrano che sia la grelina che l'etanolo attivano il legame di ricompensa colinergico-dopaminergico, implicando analogie neurochimiche tra grelina ed etanolo. Ciò supporta l'ipotesi che la grelina sia coinvolta nella mediazione delle proprietà gratificanti dell'etanolo. Ulteriori esperimenti sugli animali dimostrano che l'azione centrale della grelina non solo stimola l'elaborazione della ricompensa, ma è anche necessaria per la stimolazione di quel sistema da parte dell'alcol. Gli studi sull'uomo mostrano livelli ridotti di grelina negli alcolisti che bevono attivamente; aumento dei livelli di grelina durante l'astinenza da alcol; e una correlazione positiva tra il livello di grelina e i punteggi del desiderio di alcol. Più di recente, uno studio condotto presso la Brown University dal PI ha dimostrato la sicurezza della somministrazione IV di grelina umana a soggetti alcoldipendenti in cerca di trattamento. Inoltre, un'analisi intermedia preliminare mostra che la somministrazione di grelina IV può portare a un temporaneo aumento significativo del desiderio di alcol. L'obiettivo principale di questo protocollo è indagare se la grelina IV, rispetto al placebo, aumenterà la motivazione per la ricompensa dell'alcol, misurata da un paradigma di programma del rapporto progressivo (PR) con l'autoinfusione di alcol IV (obiettivo primario). Valuteremo anche una serie di obiettivi secondari. Nello specifico, valuteremo anche se la grelina IV, rispetto al placebo, altererà anche lo stimolo a bere e la risposta soggettiva all'alcol IV. Saranno valutati anche gli eventi avversi per garantire la sicurezza della co-somministrazione IV di grelina e alcol. Durante una sessione di fMRI/alcol clamp, la fMRI sarà utilizzata per vedere se la grelina influenza l'attivazione dello striato ventrale indotta dalla somministrazione acuta di alcol IV e la salienza incentivante dei segnali associati alla somministrazione di alcol.

Popolazione di studio:

I partecipanti di sesso maschile e femminile non saranno in trattamento alla ricerca di volontari che bevono molto.

Progetto:

Lo studio è concepito come uno studio intra-soggetto, in doppio cieco, controllato con placebo sulla grelina. La prima visita sarà la visita di screening iniziale. La seconda e la terza visita saranno sessioni di PR con etanolo IV, durante le quali ogni partecipante riceverà anche grelina IV (o placebo abbinato). La quarta e la quinta visita combineranno una sessione fMRI con una sessione di alcol clamp (ovvero verrà somministrata una dose fissa di alcol) e i soggetti parteciperanno a una versione modificata del compito di ritardo dell'incentivo monetario (MID) in cui risponderanno ai segnali che indicano l'opportunità di premere un pulsante per ottenere una ricompensa. In alcune prove la ricompensa sarà costituita da punti che possono essere scambiati con snack, mentre in altre prove la ricompensa sarà costituita da punti che determineranno la quantità di alcol per via endovenosa che verrà somministrata a un soggetto durante la procedura di blocco dell'alcool che seguirà immediatamente il compito MID modificato. Dopo che l'attività MID modificata è stata completata, i soggetti avranno una breve pausa e quindi inizieranno l'infusione di alcol IV.

Misure di risultato:

La misura principale di questo studio sarà il punto di interruzione, che è il programma (numero di pressioni del pulsante) in cui l'individuo smette di lavorare per più alcol. Inoltre, saranno determinate le misure di esposizione al BrAC. Il desiderio di alcol in risposta alla grelina sarà misurato utilizzando la scala analogica visiva dell'alcol (A-VAS) e il Questionario sull'urgenza dell'alcol (AUQ) durante le sessioni di PR. La sensibilità all'alcol sarà misurata utilizzando il Drug Effects Questionnaire (DEQ), la Biphasic Alcohol Effects Scale (BAES) e il Profile of Mood States (POMS), ripetutamente durante le sessioni di PR e il CASE Experience Questionnaire (CEQ) alla fine del tutte le sessioni. Il segnale fMRI BOLD nelle aree cerebrali associate alla salienza incentivante e alle aree associate ai circuiti di ricompensa (incluso lo striato ventrale) sarà misurato durante la sessione fMRI/alcol clamp. Questo studio può facilitare l'identificazione di un nuovo bersaglio neurofarmacologico, facilitando così lo sviluppo di nuovi trattamenti farmacologici per l'alcolismo.