Ghrelin for alkoholbruk hos ikke-behandlingssøkende stordrikkere

Objektiv:

Ghrelin er et peptid med 28 aminosyrer som fungerer som den endogene liganden for veksthormonsekretagogreseptoren (GHS-R). Ghrelin stimulerer appetitten ved å virke på hypothalamus arcuate nucleus (ARC), en region som kontrollerer inntaket av mat og andre stoffer, inkludert alkohol. I tillegg til ARC, er GHS-reseptorer (GHS-Rs) også sterkt uttrykt i den kaudale hjernestammen, det ventrale tegmentale området (VTA), hippocampus, substantia nigra og dorsale og mediale raphe-kjerner. Uttrykket av GHS-R i den mesolimbiske dopamin (DA) -banen antyder at ghrelin kan spille en rolle i belønningsbehandling. Rollen til ghrelin i DA-belønningsbehandlingen og rollen til DA-belønningssystemet i alkoholisme antyder en rolle for ghrelin i alkoholisme. I samsvar med denne hypotesen viser prekliniske studier at både ghrelin og etanol aktiverer den kolinerge-dopaminerge belønningskoblingen, noe som antyder nevrokjemiske analogier mellom ghrelin og etanol. Dette støtter hypotesen om at ghrelin er involvert i å formidle de givende egenskapene til etanol. Ytterligere dyreforsøk viser at den sentrale ghrelinvirkningen ikke bare stimulerer belønningsprosessen, men er også nødvendig for stimulering av dette systemet med alkohol. Menneskelige studier viser reduserte ghrelinnivåer hos aktivt drikkende alkoholikere; økte ghrelinnivåer under alkoholavholdenhet; og en positiv korrelasjon mellom ghrelinnivå og alkoholtrangscore. Nylig viste en studie utført ved Brown University av PI sikkerheten ved administrering IV av humant ghrelin til ikke-behandlingssøkende alkoholavhengige personer som drikker mye. Videre viser en foreløpig interimanalyse at IV-administrasjon av ghrelin kan føre til en midlertidig betydelig økning i alkoholtrang. Hovedmålet med denne protokollen er å undersøke om IV ghrelin, sammenlignet med placebo, vil øke motivasjonen for alkoholbelønning, målt ved et progressivt ratio (PR) planparadigme med IV alkohol selvinfusjon (primært mål). Vi vil også vurdere en rekke sekundære mål. Spesifikt vil vi også vurdere om IV ghrelin, sammenlignet med placebo, også vil endre trang til å drikke og den subjektive responsen på IV alkohol. Bivirkninger vil også bli vurdert for å sikre sikkerheten ved IV samtidig administrering av ghrelin og alkohol. Under en fMRI/alkoholklemmeøkt vil fMRI bli brukt for å se om ghrelin påvirker aktiveringen av det ventrale striatum indusert av akutt IV-alkoholadministrering og insentivtalen til signaler knyttet til alkoholadministrasjon.

Studiepopulasjon:

Mannlige og kvinnelige deltakere vil være frivillige som ikke er behandlingssøkende.

Design:

Studien er designet som en innen-subjekt, dobbeltblind, placebokontrollert studie av ghrelin. Det første besøket vil være det første screeningbesøket. Det andre og tredje besøket vil være PR-økter med IV etanol, hvor hver deltaker også vil motta IV ghrelin (eller matchet placebo). Det fjerde og femte besøket vil kombinere en fMRI-økt med en alkoholklemmeøkt (dvs. en fast dose alkohol vil bli administrert) og forsøkspersonene vil delta i en modifisert versjon av oppgaven for monetær insentivforsinkelse (MID) der de vil svare på signaler som indikerer muligheten til å trykke på en knapp for å få en belønning. På noen forsøk vil belønningen være poeng som kan byttes inn i snacks, mens på andre forsøk vil belønningen være poeng som vil avgjøre hvor mye intravenøs alkohol et forsøksperson vil bli gitt under alkoholklemmeprosedyren som vil umiddelbart følge den modifiserte MID-oppgaven. Etter at den modifiserte MID-oppgaven er fullført, vil forsøkspersonene ha en kort pause og deretter begynne med alkoholinfusjon.

Utfallsmål:

Det primære målet for denne studien vil være bruddpunktet, som er tidsplanen (antall knappetrykk) hvor individet slutter å jobbe for mer alkohol. I tillegg vil eksponeringstiltakene for BrAC bli bestemt. Alkoholtrang som svar på ghrelin vil bli målt ved hjelp av Alcohol Visual Analogue Scale (A-VAS) og Alcohol Urge Questionnaire (AUQ) under PR-øktene. Sensitivitet for alkohol vil bli målt ved hjelp av Drug Effects Questionnaire (DEQ), Biphasic Alcohol Effects Scale (BAES) og Profile of Mood States (POMS), gjentatte ganger under PR-øktene og CASE Experience Questionnaire (CEQ) på slutten av alle økter. fMRI BOLD-signal i hjerneområder assosiert med insentiv-salience og områder assosiert med belønningskretser (inkludert ventrale striatum) vil bli målt under fMRI/alkoholklemmeøkten. Denne studien kan lette identifiseringen av et nytt nevrofarmakologisk mål, og dermed lette utviklingen av nye farmakologiske behandlinger for alkoholisme.