授乳中の女性とその乳児におけるプリマキンの薬物動態

背景 マラリアの影響は、幼い子供や妊婦に最も重くのしかかりますが、妊娠中および授乳中の抗マラリア薬の安全性に関する研究はほとんどありません。 三日熱マラリア原虫の根治治療に推奨される唯一の薬剤はプリマキンです。 2010 年の WHO マラリア ガイドラインでは、禁忌がない限り、伝播が少ない地域で三日熱マラリア原虫に感染したすべての患者に使用することを推奨しています。 プリマキンは妊娠中は禁忌です。 産褥期は、妊娠中に複数のマラリア再発に苦しむ女性を決定的に治療する重要な機会を提供します。 2010 年の WHO マラリア治療ガイドラインでは、授乳中のプリマキンの使用が許可されていますが、母乳中のプリマキン排泄を定量化する研究はこれまでになく、母乳で育てられた乳児が曝露される用量は不明です。 研究者らは、P.vivax の 14 日間の根治治療中の母体および乳児の血漿中および母乳中のプリマキンの薬物動態を研究することを提案しています。

根拠

マラリアの世界的な負担は大きく、毎年約 100 万から 200 万人が死亡し、その数倍の生産日数が病気で失われています。 三日熱マラリア原虫は最も蔓延しているマラリア種であり、毎年 1 億 3,200 万から 3 億 9,100 万人が臨床感染し、アジア、中東、西太平洋ではマラリアの 80 ～ 90% を占めています。 蔓延しているにもかかわらず、P.vivax は最近まで研究の対象ではなく、その効果と最適な治療法はまだ完全には理解されていません。 P.vivax は致命的な感染症になることはめったにありませんが、慢性的な感染症であるため、高レベルの罹患率を引き起こします。 休眠中の肝臓段階（ヒプノゾイト）のため、効果的な治療によって血液から寄生虫が除去された後でも、病気は何年も再発し続ける可能性があります. マラリアの根絶が期待されている状況では、これは、ベクターによる感染が一時的に中断されたとしても、感染者が宿主であり続けることを意味し、再発のたびに新しい感染サイクルを開始する可能性があります。 これらの再発のたびに、感染者にかなりの量の罹患率とわずかな死亡リスクが生じます。

これらの負担は、女性が相対的な免疫抑制を経験し、4〜8週間ごとに再発する可能性がある妊娠中に拡大されます. 妊娠中の三日熱マラリアは、低出生体重と貧血に関連しています。血小板減少症;胎児喪失、早産、新生児および乳児死亡率のリスクの増加。また、一部の地域では、先天性マラリア (重症の敗血症に似た病気) のリスクがあります。 研究者が我々の研究の実施を提案している東南アジアでは、先天性マラリアの症例の大部分は三日熱感染によるものです。 これらの女性は、産後の期間にいくらかの休息をとることもあり、再発の間隔はさらに広がりますが、その後の妊娠で再発することがよくあります。 授乳期の最後の妊娠は、私たちの環境を含む多くのマラリア流行地域で一般的であり、母乳育児中の乳児に対するプリマキンの安全性に関するデータがないため、これらの女性の三日熱感染症の決定的な治療は非常に困難です.

抗マラリア薬の薬局方は過去 10 年間で拡大しましたが、プリマキンは、三日熱マラリア原虫および卵形のヒプノゾイト型に対する唯一の決定的な治療法であり続けています。 1946 年に初めて合成され、14 日間の治療で肝臓から寄生虫を根絶します。 ただし、この薬は、メトヘモグロビン血症のリスク、およびグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ (G6PD) 欠損宿主 (マラリア流行地域で一般的) における急性血管内溶血のリスクと関連しています。 メトヘモグロビンの上昇は一般的に控えめで無症候性ですが、ときどき重大なメトヘモグロビン血症が起こると、チアノーゼや息切れを引き起こし、投薬を中止する必要があります。 プリマキンは、胎児の溶血およびメトヘモグロビンのリスクの可能性があるため、妊娠中は安全とは見なされていません. 最新の WHO マラリア ガイドライン (2010 年) には、授乳中の使用に関する情報が矛盾しています。 彼らは、P. falciparum マラリアに対するプリマキン投与の禁忌として母乳育児を挙げていますが、母乳で育てられた乳児が G6PD 欠損症でない場合、授乳中の P. vivax に対するプリマキンの使用を許可しています。 母乳育児中のプリマキンの安全性や最適な投与時期を決定するために、授乳中の女性を対象とした研究はこれまで行われていませんが、乳児期のガイドラインの緩和は、授乳中のプリマキンの安全な使用の可能性を示唆しています. 一部の著者は、プリマキンの 1 日 1 回の投与により、母乳濃度のピークが予想される時間に母親が母乳を搾乳し、その母乳を廃棄する場合、安全な母乳育児が可能になる可能性があると指摘しています。

授乳中のプリマキンの予想される挙動に関するいくつかの推論は、その既知の薬理学的特性から導き出すことができます。 プリマキンの薬物動態は、単回および複数回の経口投与後の健康な被験者およびマラリア患者で十分に特徴付けられています。 投与後 2 ～ 3 時間以内にピーク濃度に達し、血漿消失半減期は約 7 時間です。 それは組織に広く分布し、主要な血漿代謝産物である不活性なカルボキシプリマキンに大部分が代謝され、親化合物よりもおそらく毒性が高い未知の代謝産物にさらに生体内変換されます。 予想されるアミノフェノール代謝物は不安定であるため、ヒトにおける他の代謝物の同定を追求することは困難でした。 最近まで、プリマキンとカルボキシプリマキンの正と負の鏡像異性体を分離する技術は不可能でした。

プリマキンの経口バイオアベイラビリティは限られており、成人の血漿中濃度は一般に低く、理論的な観点からすると、母乳中の危険なほど高い濃度になる可能性は低い. しかし、最近のデータは、以前は認識されていなかった性差が男性と女性の薬物の薬物動態に存在することを示唆しており、女性は男性よりも高い薬物濃度を蓄積しています. プリマキンの副作用は用量に関連しているように見えるため、この発見は重要である可能性があります. 母乳濃度が最大になるまでの時間は約 2 ～ 3 時間 (男性よりも女性の方が長くなります) であり、研究者は、母乳濃度がピークに達するまでのタイムラグが短いことを期待しています。 プリマキンは分子量が低く（259）、わずかに塩基性の pH であるため、母乳に移行する可能性が高くなります。

母乳中の薬物動態に関する文献は少ないが、研究者や人権活動家の関心を集め始めており、女性は妊娠中または授乳中という理由で医学研究から組織的に除外されることが多いことに注目している. その結果、これら 2 つの状態の間、薬物の薬物動態特性はほとんど理解されておらず、臨床治療アプローチの多くはコンセンサスと推測に基づいています。 母乳中のプリマキン排泄を測定するための薬物動態研究は行われていません。 授乳中の他の抗マラリア薬についていくつかの研究が行われており、治療中の母乳中の薬物レベルが低いことが示されています. 薬物動態研究に必要な頻繁な静脈サンプリングは、特に小児科の集団では、参加者にとって理想的ではありません。 代替サンプリング手段として、毛細血管または唾液サンプルの有用性を評価するための最近の取り組みが行われています。