Farmakokinetika primachinu u kojících žen a jejich kojenců

Pozadí Hmotnost malárie nejvíce dopadá na malé děti a těhotné ženy, ale studií bezpečnosti antimalariků v těhotenství a kojení je málo. Jediným doporučeným lékem používaným k radikální léčbě P.vivax je primachin. Pokyny WHO pro malárii z roku 2010 doporučují jeho použití u všech pacientů s infekcí P.vivax v oblastech s nízkým přenosem, při absenci kontraindikací. Primaquin je v těhotenství kontraindikován. Poporodní období představuje klíčovou příležitost k definitivní léčbě žen, které během těhotenství trpí mnohočetnými relapsy malárie. Pokyny WHO pro léčbu malárie z roku 2010 umožňují použití primachinu během kojení, ale dosud neexistují žádné studie kvantifikující vylučování primachinu do mateřského mléka a dávka, které by byly kojené děti vystaveny, není známa. Výzkumníci navrhují studovat farmakokinetiku primachinu v mateřské a kojenecké plazmě a v mateřském mléce během 14denní radikální léčby P.vivaxem.

Odůvodnění

Globální zátěž malárie je velká, každý rok zemře přibližně 1–2 miliony a mnohonásobně tolik produktivních dní ztracených kvůli nemoci. Plasmodium vivax je nejrozšířenějším malarickým druhem, jehož výsledkem je 132–391 milionů klinických infekcí ročně a 80–90 % malárie v Asii, na Středním východě a v západním Pacifiku. Navzdory své prevalenci nebyl P.vivax až donedávna středem zájmu výzkumu a jeho účinky a optimální léčba stále nejsou plně objasněny. I když se zřídka jedná o smrtelnou infekci, P.vivax způsobuje vysoké úrovně morbidity v důsledku chronické povahy infekce. Kvůli spícím jaterním stádiím (hypnozoitům) se nemoc může vracet roky, dokonce i poté, co účinná léčba odstraní parazity z krve. V prostředí, kde existuje naděje na vymýcení malárie, to znamená, že infikované osoby zůstávají hostiteli, i když je přenos přenášený vektorem dočasně přerušen, a mohly by potenciálně zahájit nový cyklus přenosu s každým relapsem. Každý z těchto relapsů způsobuje u infikovaných značnou nemocnost a malé riziko úmrtnosti.

Tato zátěž se zvyšuje během těhotenství, kdy ženy prožívají relativní imunitní supresi a může dojít k recidivám každých 4-8 týdnů. Malárie P.vivax v těhotenství je spojena s nízkou porodní hmotností a anémií; trombocytopenie; zvýšené riziko ztráty plodu, předčasný porod, novorozenecká a kojenecká úmrtnost; a v některých oblastech riziko vrozené malárie (závažné onemocnění podobné sepsi). V jihovýchodní Asii, kde výzkumníci navrhují provést naši studii, pochází většina případů vrozené malárie z infekce vivaxem. Tyto ženy mohou mít v poporodním období určitý oddech, s recidivami vzdálenějšími od sebe, ale v následujících těhotenstvích se často opakují. Nová těhotenství na konci laktace jsou běžná v mnoha endemických oblastech malárie, včetně našeho prostředí, takže definitivní léčba infekcí vivaxem u těchto žen je velmi náročná, protože neexistují údaje o bezpečnosti primachinu pro kojící dítě.

Ačkoli se lékopis proti malárii za poslední desetiletí rozšířil, primaquin zůstává jedinou definitivní léčbou pro hypnozoitové formy Plasmodium vivax a ovale. Poprvé syntetizován v roce 1946, 14denní léčba eradikuje parazity z jater. Tento lék je však spojován s rizikem methemoglobinemie a akutní intravaskulární hemolýzy u hostitelů s deficitem glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy (G6PD) (běžné v oblastech s endemickým výskytem malárie). Zvýšení methemoglobinu je obecně mírné a asymptomatické, ale příležitostně může významná methemoglobinémie způsobit cyanózu a dušnost vyžadující přerušení léčby. Primaquin není považován za bezpečný v těhotenství kvůli možnému riziku hemolýzy a methemoglobinu u plodu. Nejnovější směrnice WHO pro malárii (2010) mají protichůdné informace o jejím použití během laktace. Uvádějí kojení jako kontraindikaci pro podávání primachinu u malárie P. falciparum, ale povolují použití primachinu u P. vivax během laktace, pokud kojené dítě nemá deficit G6PD. U kojících žen nebyly nikdy provedeny žádné studie, které by stanovily bezpečnost primachinu při kojení nebo optimální dobu podávání, nicméně uvolnění pokynů v kojeneckém věku naznačuje potenciál pro jeho bezpečné použití při kojení. Někteří autoři poznamenávají, že dávkování primachinu jednou denně by mohlo umožnit bezpečné kojení, pokud matka odsává mléko v době, kdy se očekávají maximální koncentrace mléka, a mléko se zbavuje.

Některé závěry o očekávaném chování primachinu při laktaci lze vyvodit z jeho známých farmakologických vlastností. Farmakokinetika primachinu byla dobře charakterizována u zdravých subjektů a pacientů s malárií po jednorázovém a opakovaném perorálním podání. Maximálních koncentrací je dosaženo během 2-3 hodin po podání a poločas eliminace z plazmy je ~7 hodin. Je značně distribuován ve tkáni a z velké části metabolizován na inertní karboxyprimachin, hlavní plazmatický metabolit, který podléhá další biotransformaci na neznámé metabolity, které jsou pravděpodobně toxičtější než původní sloučenina. Identifikaci dalších metabolitů u lidí bylo obtížné sledovat, protože očekávané aminofenolové metabolity jsou nestabilní. Až donedávna nebyly techniky separace pozitivních a negativních enantiomerů pro primachin a karboxyprimachin možné, což opět zatemňovalo toxické a terapeutické mechanismy léčiva.

Primaquin má omezenou perorální biologickou dostupnost a plazmatické koncentrace dospělých jsou obecně nízké, takže nebezpečně vysoké koncentrace v mateřském mléce jsou z teoretického hlediska nepravděpodobné. Nedávné údaje však naznačují, že ve farmakokinetice léku u mužů a žen existuje dříve nerozpoznaný rozdíl mezi pohlavími, přičemž ženy akumulují vyšší koncentrace léku než muži. Vzhledem k tomu, že vedlejší účinky primachinu se zdají být závislé na dávce, může být toto zjištění významné. Doba do dosažení maximální koncentrace je asi 2-3 hodiny (déle u žen než u mužů) a výzkumníci by očekávali krátké zpoždění v dosažení maximálních koncentrací mateřského mléka. Primaquin má nízkou molekulovou hmotnost (259) a mírně zásadité pH, což zvyšuje pravděpodobnost jeho přenosu do mateřského mléka.

Literatura o farmakokinetice léků v mateřském mléce je řídká, ale začala přitahovat zájem výzkumníků a aktivistů v oblasti lidských práv, kteří poznamenávají, že ženy jsou často systematicky vylučovány z lékařského výzkumu na základě stavu těhotné nebo kojící. Výsledkem je, že během těchto dvou stavů zůstávají farmakokinetické vlastnosti léků špatně pochopeny a mnoho našich klinických terapeutických přístupů je založeno na konsensu a domněnkách. Nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie k měření vylučování primachinu do mateřského mléka. Bylo provedeno několik studií s jinými antimalariky během kojení a prokázaly nízké hladiny léku v mateřském mléce během léčby. Časté odběry žilních vzorků nezbytné pro farmakokinetický výzkum nejsou pro účastníky ideální, zejména v pediatrické populaci. Nedávné úsilí bylo vynaloženo na vyhodnocení užitečnosti kapilárních vzorků nebo vzorků slin jako alternativních opatření k odběru vzorků.