Primaquine-farmacokinetiek bij vrouwen die borstvoeding geven en hun baby's

Achtergrond Het gewicht van malaria valt het zwaarst op jonge kinderen en zwangere vrouwen, maar studies naar de veiligheid van antimalariamiddelen tijdens zwangerschap en borstvoeding zijn schaars. De enige aanbevolen medicatie die wordt gebruikt voor de radicale behandeling van P.vivax is primaquine. De WHO-richtlijnen voor malaria uit 2010 bevelen het gebruik ervan aan bij alle patiënten met een P.vivax-infectie in gebieden met een lage transmissie, bij afwezigheid van contra-indicaties. Primaquine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. De postpartumperiode biedt een uitgelezen kans om vrouwen die tijdens de zwangerschap meerdere malaria-recidieven hebben, definitief te behandelen. De WHO-richtlijnen voor de behandeling van malaria uit 2010 staan ​​het gebruik van primaquine tijdens borstvoeding toe, maar er zijn tot nu toe geen studies die de uitscheiding van primaquine in de moedermelk kwantificeren en de dosis waaraan zuigelingen die borstvoeding krijgen zouden worden blootgesteld, is onbekend. De onderzoekers stellen voor om de farmacokinetiek van primaquine in plasma van moeder en kind en in moedermelk te bestuderen tijdens een 14-daagse radicale behandeling met P.vivax.

grondgedachte

De wereldwijde last van malaria is groot, met ongeveer 1-2 miljoen sterfgevallen per jaar en vele malen dat aantal productieve dagen verloren aan ziekte. Plasmodium vivax is de meest voorkomende malariasoort, resulterend in 132-391 miljoen klinische infecties per jaar en 80-90% van de malaria in Azië, het Midden-Oosten en de westelijke Stille Oceaan. Ondanks de prevalentie is P.vivax tot voor kort geen focus van onderzoek geweest, en de effecten en optimale behandelingen zijn nog steeds niet volledig begrepen. Hoewel P.vivax zelden een dodelijke infectie is, veroorzaakt het hoge niveaus van morbiditeit vanwege de chronische aard van de infectie. Vanwege slapende leverstadia (hypnozoïeten) kan ziekte jarenlang blijven terugkeren, zelfs nadat een effectieve behandeling de parasieten uit het bloed heeft verwijderd. In omgevingen waar er hoop is op uitroeiing van malaria, betekent dit dat geïnfecteerde personen gastheren blijven, zelfs als de transmissie via vectoren tijdelijk wordt onderbroken, en mogelijk een nieuwe transmissiecyclus kan starten bij elke terugval. Elk van deze terugvallen veroorzaakt een aanzienlijke hoeveelheid morbiditeit en een klein sterfterisico voor de geïnfecteerden.

Deze lasten worden vergroot tijdens de zwangerschap wanneer vrouwen relatieve immuunsuppressie ervaren en elke 4-8 weken een terugval kunnen ervaren. P.vivax-malaria tijdens de zwangerschap wordt in verband gebracht met een laag geboortegewicht en bloedarmoede; trombocytopenie; verhoogd risico op verlies van de foetus, vroeggeboorte, neonatale en kindersterfte; en, in sommige gebieden, risico op aangeboren malaria (een ernstige, op sepsis lijkende ziekte). In Zuidoost-Azië, waar de onderzoekers voorstellen om onze studie uit te voeren, zijn de meeste gevallen van aangeboren malaria het gevolg van een vivax-infectie. Deze vrouwen kunnen enige rust hebben tijdens de postpartumperiode, met terugvallen die verder uit elkaar liggen, maar vallen vaak weer terug tijdens volgende zwangerschappen. Nieuwe zwangerschappen aan het einde van de lactatie komen veel voor in veel malaria-endemische gebieden, waaronder onze setting, waardoor een definitieve behandeling van vivax-infecties bij deze vrouwen zeer uitdagend is bij gebrek aan gegevens over de veiligheid van primaquine voor de baby die borstvoeding krijgt.

Hoewel de farmacopee tegen malaria de afgelopen tien jaar is uitgebreid, blijft primaquine de enige definitieve behandeling voor de hypnozoïtische vormen van Plasmodium vivax en ovale. Voor het eerst gesynthetiseerd in 1946, roeit een behandeling van 14 dagen de parasieten uit de lever uit. Dit medicijn is echter in verband gebracht met een risico op methemoglobinemie en acute intravasculaire hemolyse bij gastheren met glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie (gebruikelijk in malaria-endemische gebieden). De verhogingen van methemoglobine zijn over het algemeen bescheiden en asymptomatisch, maar af en toe kan significante methemoglobinemie cyanose en kortademigheid veroorzaken, waardoor de medicatie moet worden gestaakt. Primaquine wordt niet als veilig beschouwd tijdens de zwangerschap vanwege het mogelijke risico op hemolyse en methemoglobine bij de foetus. De meest recente WHO-richtlijnen voor malaria (2010) bevatten tegenstrijdige informatie over het gebruik ervan tijdens borstvoeding. Ze noemen borstvoeding als een contra-indicatie voor primaquine-toediening voor P. falciparum-malaria, maar staan ​​het gebruik van primaquine voor P. vivax tijdens borstvoeding toe als de baby die borstvoeding krijgt geen G6PD-deficiëntie heeft. Er zijn nooit onderzoeken uitgevoerd bij vrouwen die borstvoeding geven om de veiligheid van primaquine bij borstvoeding of het optimale tijdstip van toediening te bepalen, maar de versoepeling van de richtlijnen in de kindertijd suggereert potentieel voor veilig gebruik bij borstvoeding. Sommige auteurs merken op dat de eenmaal daagse dosering van primaquine veilige borstvoeding mogelijk maakt als de moeder de melk afkolft op het moment dat piekmelkconcentraties worden verwacht en die melk weggooit.

Sommige conclusies over het verwachte gedrag van primaquine tijdens borstvoeding kunnen worden getrokken uit de bekende farmacologische eigenschappen. De farmacokinetiek van Primaquine is goed gekarakteriseerd bij gezonde proefpersonen en malariapatiënten na enkelvoudige en meervoudige orale dosering. Piekconcentraties worden binnen 2-3 uur na dosering bereikt en de plasma-eliminatiehalfwaardetijd is ~7 uur. Het wordt uitgebreid gedistribueerd in het weefsel en grotendeels gemetaboliseerd tot inert carboxyprimaquine, de belangrijkste plasmametaboliet, die verdere biotransformatie ondergaat tot onbekende metabolieten die waarschijnlijk giftiger zijn dan de moederverbinding. De identificatie van andere metabolieten bij mensen was moeilijk na te streven omdat de verwachte aminofenolmetabolieten onstabiel zijn. Tot voor kort waren technieken om positieve en negatieve enantiomeren voor primaquine en carboxyprimaquine te scheiden niet mogelijk, wat opnieuw de toxische en therapeutische mechanismen van het medicijn verdoezelde.

Primaquine heeft een beperkte orale biologische beschikbaarheid en plasmaconcentraties bij volwassenen zijn over het algemeen laag, waardoor gevaarlijk hoge concentraties in de moedermelk vanuit theoretisch oogpunt onwaarschijnlijk zijn. Recente gegevens suggereren echter dat er een voorheen niet-onderkend sekseverschil bestaat in de farmacokinetiek van de medicatie bij mannen en vrouwen, waarbij vrouwen hogere geneesmiddelconcentraties accumuleren dan mannen. Aangezien bijwerkingen van primaquine dosisgerelateerd lijken te zijn, zou deze bevinding significant kunnen zijn. De tijd tot maximale concentratie is ongeveer 2-3 uur (langer voor vrouwen dan voor mannen) en de onderzoekers verwachten een korte vertraging bij het bereiken van de piekconcentraties in de moedermelk. Primaquine heeft een laag moleculair gewicht (259) en een enigszins basische pH waardoor het meer kans heeft om in de moedermelk terecht te komen.

Literatuur over de farmacokinetiek van medicijnen in moedermelk is schaars, maar begint de interesse te wekken van onderzoekers en mensenrechtenactivisten die opmerken dat vrouwen vaak systematisch worden uitgesloten van medisch onderzoek op grond van zwangerschap of borstvoeding. Als gevolg hiervan blijven de farmacokinetische eigenschappen van geneesmiddelen tijdens deze twee toestanden slecht begrepen, en veel van onze klinische therapeutische benaderingen zijn gebaseerd op consensus en vermoedens. Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd om de uitscheiding van primaquine in de moedermelk te meten. Er zijn enkele onderzoeken gedaan naar andere antimalariamiddelen tijdens borstvoeding en hebben tijdens de behandeling lage concentraties van het geneesmiddel in de moedermelk aangetoond. De frequente veneuze bemonstering die nodig is voor farmacokinetisch onderzoek is niet ideaal voor deelnemers, vooral niet bij pediatrische populaties. Recente pogingen zijn gedaan om het nut van capillaire of speekselmonsters als alternatieve bemonsteringsmaatregelen te evalueren.