Farmacocinetica della primachina nelle donne che allattano e nei loro bambini

Contesto Il peso della malaria ricade maggiormente sui bambini piccoli e sulle donne incinte, ma gli studi sulla sicurezza degli antimalarici in gravidanza e allattamento sono pochi. L'unico farmaco raccomandato utilizzato per il trattamento radicale di P.vivax è la primachina. Le linee guida sulla malaria dell'OMS del 2010 ne raccomandano l'uso in tutti i pazienti con infezione da P.vivax in aree a bassa trasmissione, in assenza di controindicazioni. La primachina è controindicata in gravidanza. Il periodo postpartum rappresenta un'opportunità chiave per trattare definitivamente le donne che soffrono di ricadute multiple di malaria durante la gravidanza. Le linee guida per il trattamento della malaria dell'OMS del 2010 consentono l'uso di primachina durante l'allattamento, ma ad oggi non ci sono studi che quantificano l'escrezione di primachina nel latte materno e la dose a cui i neonati allattati sarebbero esposti è sconosciuta. I ricercatori propongono di studiare la farmacocinetica della primachina nel plasma materno e infantile e nel latte materno durante un trattamento radicale di 14 giorni con P.vivax.

Fondamento logico

Il peso globale della malaria è enorme, con circa 1-2 milioni di morti ogni anno e molte volte quel numero di giorni produttivi persi a causa della malattia. Il Plasmodium vivax è la specie malarica più diffusa, causando 132-391 milioni di infezioni cliniche ogni anno e l'80-90% della malaria in Asia, Medio Oriente e Pacifico occidentale. Nonostante la sua prevalenza, P.vivax non è stato al centro della ricerca fino a poco tempo fa e i suoi effetti e trattamenti ottimali non sono ancora stati completamente compresi. Sebbene raramente si tratti di un'infezione mortale, P.vivax causa alti livelli di morbilità a causa della natura cronica dell'infezione. A causa degli stadi dormienti del fegato (ipnozoiti), la malattia può continuare a ripresentarsi per anni, anche dopo che un trattamento efficace ha eliminato i parassiti dal sangue. In contesti in cui ci sono speranze di eradicazione della malaria, ciò significa che le persone infette continuano a essere ospiti anche se la trasmissione trasmessa da vettori viene temporaneamente interrotta e potrebbe potenzialmente iniziare un nuovo ciclo di trasmissione a ogni ricaduta. Ognuna di queste ricadute provoca una quantità significativa di morbilità e un piccolo rischio di mortalità per le persone infette.

Questi oneri sono amplificati durante la gravidanza quando le donne sperimentano una relativa soppressione immunitaria e possono sperimentare ricadute ogni 4-8 settimane. La malaria da P.vivax in gravidanza è associata a basso peso alla nascita e anemia; trombocitopenia; aumento del rischio di perdita del feto, parto prematuro, mortalità neonatale e infantile; e, in alcune aree, rischio di malaria congenita (una grave malattia simile alla sepsi). Nel sud-est asiatico, dove i ricercatori propongono di condurre il nostro studio, la maggior parte dei casi di malaria congenita proviene da infezione da vivax. Queste donne possono avere un po' di tregua durante il periodo postpartum, con ricadute più distanziate, ma frequentemente ricadono di nuovo nelle gravidanze successive. Nuove gravidanze durante la fine dell'allattamento sono comuni in molte aree endemiche della malaria, incluso il nostro contesto, rendendo molto impegnativo il trattamento definitivo delle infezioni da vivax in queste donne in assenza di dati sulla sicurezza della primachina per il bambino allattato al seno.

Sebbene la farmacopea antimalarica si sia espansa nell'ultimo decennio, la primachina rimane l'unico trattamento definitivo per le forme ipnozoite di Plasmodium vivax e ovale. Sintetizzato per la prima volta nel 1946, un trattamento di 14 giorni sradica i parassiti dal fegato. Tuttavia, questo farmaco è stato associato a un rischio di metaemoglobinemia e di emolisi intravascolare acuta in ospiti carenti di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (G6PD) (comuni nelle aree endemiche della malaria). Gli aumenti della metaemoglobina sono generalmente modesti e asintomatici, ma occasionalmente una metaemoglobinemia significativa può causare cianosi e mancanza di respiro che richiedono l'interruzione del trattamento. La primachina non è considerata sicura in gravidanza a causa del possibile rischio di emolisi e metaemoglobina nel feto. Le più recenti linee guida dell'OMS sulla malaria (2010) contengono informazioni contrastanti sul suo utilizzo durante l'allattamento. Citano l'allattamento al seno come una controindicazione per la somministrazione di primachina per la malaria da P. falciparum, ma consentono l'uso di primachina per P. vivax durante l'allattamento se il bambino allattato al seno non è carente di G6PD. Non sono mai stati condotti studi su donne che allattano per determinare la sicurezza della primachina durante l'allattamento o il momento ottimale di somministrazione, tuttavia, l'allentamento delle linee guida nell'infanzia suggerisce un potenziale per il suo uso sicuro durante l'allattamento. Alcuni autori notano che la somministrazione una volta al giorno di primachina potrebbe consentire un allattamento al seno sicuro se la madre pompa il latte nel momento in cui sono previste concentrazioni massime di latte e scarta quel latte.

Alcune deduzioni sul comportamento atteso della primachina durante l'allattamento possono essere tratte dalle sue note proprietà farmacologiche. La farmacocinetica della primachina è stata ben caratterizzata in soggetti sani e pazienti affetti da malaria dopo somministrazione orale singola e multipla. Le concentrazioni di picco vengono raggiunte entro 2-3 ore dopo la somministrazione e l'emivita di eliminazione plasmatica è di circa 7 ore. È ampiamente distribuito nel tessuto e ampiamente metabolizzato in carbossiprimachina inerte, il principale metabolita plasmatico, che subisce un'ulteriore biotrasformazione in metaboliti sconosciuti che sono probabilmente più tossici del composto originario. L'identificazione di altri metaboliti nell'uomo è stata difficile da perseguire perché i metaboliti dell'aminofenolo previsti sono instabili. Fino a poco tempo fa non erano possibili tecniche per separare enantiomeri positivi e negativi per primachina e carbossiprimachina, oscurando ancora una volta i meccanismi tossici e terapeutici del farmaco.

La primachina ha una biodisponibilità orale limitata e le concentrazioni plasmatiche degli adulti sono generalmente basse, rendendo improbabili da un punto di vista teorico concentrazioni pericolosamente elevate nel latte materno. Tuttavia, dati recenti suggeriscono che esiste una differenza di sesso precedentemente non riconosciuta nella farmacocinetica del farmaco negli uomini e nelle donne, con le donne che accumulano concentrazioni di farmaco più elevate rispetto agli uomini. Poiché gli effetti collaterali della primachina sembrano essere correlati alla dose, questa scoperta potrebbe essere significativa. Il tempo per la massima concentrazione è di circa 2-3 ore (più lungo per le donne che per gli uomini) e gli investigatori si aspetterebbero di vedere un breve ritardo nel raggiungere le massime concentrazioni nel latte materno. La primachina ha un basso peso molecolare (259) e un pH leggermente basico che rende più probabile il trasferimento nel latte materno.

La letteratura sulla farmacocinetica dei farmaci nel latte materno è scarsa ma ha iniziato a catturare l'interesse di ricercatori e attivisti per i diritti umani che notano che le donne sono spesso sistematicamente escluse dalla ricerca medica in virtù dello stato di gravidanza o allattamento. Di conseguenza, durante questi due stati le proprietà farmacocinetiche dei farmaci rimangono poco conosciute e gran parte dei nostri approcci terapeutici clinici si basano sul consenso e sulla congettura. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica per misurare l'escrezione di primachina nel latte materno. Alcuni studi sono stati condotti su altri antimalarici durante l'allattamento e hanno mostrato bassi livelli di farmaco nel latte materno durante il trattamento. Il frequente campionamento venoso necessario per la ricerca farmacocinetica non è l'ideale per i partecipanti, specialmente nelle popolazioni pediatriche. Recentemente sono stati compiuti sforzi per valutare l'utilità dei campioni di capillari o di saliva come misure di campionamento alternative.