Farmacocinética de primaquina en mujeres lactantes y sus bebés

Antecedentes El peso de la malaria recae más en los niños pequeños y las mujeres embarazadas, pero los estudios sobre la seguridad de los antipalúdicos durante el embarazo y la lactancia son escasos. El único medicamento recomendado para el tratamiento radical de P.vivax es la primaquina. Las guías de malaria de la OMS de 2010 recomiendan su uso en todos los pacientes con infección por P.vivax en áreas de baja transmisión, en ausencia de contraindicaciones. La primaquina está contraindicada en el embarazo. El posparto presenta una oportunidad clave para tratar definitivamente a las mujeres que sufren múltiples recaídas de malaria durante el embarazo. Las pautas de tratamiento de la malaria de la OMS de 2010 permiten el uso de primaquina durante la lactancia, pero hasta la fecha no hay estudios que cuantifiquen la excreción de primaquina en la leche materna y se desconoce la dosis a la que estarían expuestos los lactantes. Los investigadores proponen estudiar la farmacocinética de la primaquina en plasma materno e infantil y en la leche materna durante un tratamiento radical de 14 días con P.vivax.

Razón fundamental

La carga global de malaria es grande, con aproximadamente 1-2 millones de muertes cada año y muchas veces esa cantidad de días productivos perdidos por enfermedad. Plasmodium vivax es la especie palúdica más prevalente, lo que provoca entre 132 y 391 millones de infecciones clínicas cada año y entre el 80 y el 90 % de la malaria en Asia, Oriente Medio y el Pacífico occidental. A pesar de su prevalencia, P.vivax no ha sido un foco de investigación hasta hace poco tiempo, y sus efectos y tratamientos óptimos aún no se conocen por completo. Aunque rara vez es una infección fatal, P.vivax causa altos niveles de morbilidad debido a la naturaleza crónica de la infección. Debido a las etapas latentes del hígado (hipnozoítos), la enfermedad puede continuar reapareciendo durante años, incluso después de que un tratamiento eficaz haya eliminado los parásitos de la sangre. En entornos donde hay esperanzas de erradicación de la malaria, esto significa que las personas infectadas continúan siendo anfitriones, incluso si la transmisión por vectores se interrumpe temporalmente, y podrían iniciar un nuevo ciclo de transmisión con cada recaída. Cada una de estas recaídas causa una cantidad significativa de morbilidad y un pequeño riesgo de mortalidad para las personas infectadas.

Estas cargas se magnifican durante el embarazo cuando las mujeres experimentan una supresión inmune relativa y pueden experimentar recaídas cada 4 a 8 semanas. La malaria por P.vivax en el embarazo se asocia con bajo peso al nacer y anemia; trombocitopenia; mayor riesgo de pérdida fetal, parto prematuro, mortalidad neonatal e infantil; y, en algunas áreas, riesgo de paludismo congénito (una enfermedad grave similar a la sepsis). En el sudeste asiático, donde los investigadores proponen realizar nuestro estudio, la mayoría de los casos de paludismo congénito se deben a la infección por vivax. Estas mujeres pueden tener algún respiro durante el período posparto, con recaídas más espaciadas, pero con frecuencia recaen nuevamente en embarazos posteriores. Los nuevos embarazos durante el final de la lactancia son comunes en muchas áreas endémicas de malaria, incluido nuestro entorno, lo que hace que el tratamiento definitivo de las infecciones por vivax en estas mujeres sea muy desafiante en ausencia de datos sobre la seguridad de la primaquina para el lactante.

Aunque la farmacopea contra la malaria se ha expandido durante la última década, la primaquina sigue siendo el único tratamiento definitivo para las formas de hipnozoíto de Plasmodium vivax y ovale. Sintetizado por primera vez en 1946, un tratamiento de 14 días erradica los parásitos del hígado. Sin embargo, este medicamento se ha asociado con un riesgo de metahemoglobinemia y hemólisis intravascular aguda en huéspedes con deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD) (común en áreas endémicas de malaria). Las elevaciones de la metahemoglobina son generalmente modestas y asintomáticas, pero ocasionalmente una metahemoglobinemia significativa puede causar cianosis y dificultad para respirar, lo que requiere la interrupción del medicamento. La primaquina no se considera segura durante el embarazo debido al posible riesgo de hemólisis y metahemoglobina en el feto. Las guías de malaria más recientes de la OMS (2010) tienen información contradictoria sobre su uso durante la lactancia. Citan la lactancia materna como una contraindicación para la administración de primaquina para la malaria por P. falciparum, pero permiten el uso de primaquina para P. vivax durante la lactancia si el lactante no tiene deficiencia de G6PD. Nunca se han realizado estudios en mujeres lactantes para determinar la seguridad de la primaquina en la lactancia o el momento óptimo de administración, sin embargo, la relajación de las pautas en la infancia sugiere potencial para su uso seguro en la lactancia. Algunos autores señalan que la dosificación de primaquina una vez al día podría permitir una lactancia segura si la madre extrae la leche en el momento en que se esperan las concentraciones máximas de leche y desecha esa leche.

Algunas inferencias sobre el comportamiento esperado de la primaquina en la lactancia se pueden extraer de sus propiedades farmacológicas conocidas. La farmacocinética de primaquina ha sido bien caracterizada en sujetos sanos y pacientes con malaria después de dosis orales únicas y múltiples. Las concentraciones máximas se alcanzan dentro de las 2-3 horas posteriores a la administración de la dosis y la vida media de eliminación plasmática es de ~7 horas. Se distribuye ampliamente en los tejidos y se metaboliza en gran medida a carboxiprimaquina inerte, el principal metabolito plasmático, que sufre una biotransformación adicional a metabolitos desconocidos que probablemente sean más tóxicos que el compuesto original. La identificación de otros metabolitos en humanos ha sido difícil de lograr porque los metabolitos de aminofenol esperados son inestables. Hasta hace poco, las técnicas para separar los enantiómeros positivos y negativos de la primaquina y la carboxiprimaquina no han sido posibles, lo que oscurece nuevamente los mecanismos tóxicos y terapéuticos del fármaco.

La primaquina tiene una biodisponibilidad oral limitada y las concentraciones plasmáticas en adultos son generalmente bajas, lo que hace que las concentraciones peligrosamente altas en la leche materna sean poco probables desde un punto de vista teórico. Sin embargo, datos recientes sugieren que existe una diferencia de sexo previamente no reconocida en la farmacocinética del medicamento en hombres y mujeres, donde las mujeres acumulan concentraciones de fármaco más altas que los hombres. Dado que los efectos secundarios de la primaquina parecen estar relacionados con la dosis, este hallazgo podría ser significativo. El tiempo hasta la concentración máxima es de aproximadamente 2 a 3 horas (más para las mujeres que para los hombres) y los investigadores esperarían ver un breve retraso en alcanzar las concentraciones máximas en la leche materna. La primaquina tiene un peso molecular bajo (259) y un pH ligeramente básico, lo que hace que sea más probable que se transfiera a la leche materna.

La literatura sobre farmacocinética de medicamentos en la leche materna es escasa, pero ha comenzado a captar el interés de investigadores y activistas de derechos humanos que señalan que las mujeres a menudo son sistemáticamente excluidas de la investigación médica en virtud de su estado de embarazo o lactancia. Como resultado, durante estos dos estados, las propiedades farmacocinéticas de los fármacos siguen siendo poco conocidas y gran parte de nuestros enfoques terapéuticos clínicos se basan en el consenso y la conjetura. No se han realizado estudios farmacocinéticos para medir la excreción de primaquina en la leche materna. Se han realizado algunos estudios de otros antipalúdicos durante la lactancia y han mostrado niveles bajos del fármaco en la leche materna durante el tratamiento. El muestreo venoso frecuente necesario para la investigación farmacocinética no es ideal para los participantes, especialmente en poblaciones pediátricas. Se han hecho esfuerzos recientes para evaluar la utilidad de las muestras capilares o de saliva como medidas de muestreo alternativas.