A Primaquine farmakokinetikája szoptató nőkben és csecsemőikben

Háttér A malária súlya leginkább a kisgyermekekre és a terhes nőkre nehezedik, de a maláriaellenes szerek terhesség és szoptatás alatti biztonságosságáról kevés tanulmány született. A P.vivax radikális kezelésére az egyetlen javasolt gyógyszer a primakin. A WHO 2010-es malária-irányelvei ellenjavallatok hiányában minden P.vivax fertőzésben szenvedő betegnél ajánlják a használatát az alacsony fertőzöttségű területeken. A Primaquine terhesség alatt ellenjavallt. A szülés utáni időszak kulcsfontosságú lehetőséget kínál azoknak a nőknek a végleges kezelésére, akiknél a terhesség alatt többszörös malária-visszaesésben szenvednek. A 2010-es WHO maláriakezelési irányelvei lehetővé teszik a primakin szoptatás alatti alkalmazását, de a mai napig nem készültek olyan vizsgálatok, amelyek számszerűsítenék a primakin anyatejbe történő kiválasztódását, és nem ismert, hogy a szoptatott csecsemők milyen dózisnak lennének kitéve. A kutatók azt javasolják, hogy tanulmányozzák a primakin farmakokinetikáját anyai és csecsemői plazmában, valamint az anyatejben a P. vivax 14 napos radikális kezelése során.

Indoklás

A malária globális terhe nagy, évente hozzávetőlegesen 1-2 millió ember hal meg, és ennek sokszorosa a betegségek miatt elveszített produktív napok száma. A Plasmodium vivax a legelterjedtebb maláriafaj, amely évente 132-391 millió klinikai fertőzést és a malária 80-90%-át okozza Ázsiában, a Közel-Keleten és a Csendes-óceán nyugati részén. Elterjedtsége ellenére a P.vivax egészen a közelmúltig nem állt a kutatások középpontjában, hatásai és optimális kezelési módjai még mindig nem teljesen ismertek. Bár ritkán halálos fertőzés, a P. vivax magas morbiditást okoz a fertőzés krónikus természete miatt. Az alvó májstádiumok (hipnozoiták) miatt a betegség évekig kiújulhat, még azután is, hogy a hatékony kezelés eltávolította a parazitákat a vérből. Olyan környezetben, ahol reménykednek a malária felszámolásában, ez azt jelenti, hogy a fertőzött személyek továbbra is gazdák maradnak, még akkor is, ha a vektor által terjesztett átvitel átmenetileg megszakad, és potenciálisan új átviteli ciklust indíthat el minden egyes visszaeséssel. Ezen visszaesések mindegyike jelentős mértékű morbiditást és csekély halálozási kockázatot okoz a fertőzöttek számára.

Ezek a terhek felerősödnek a terhesség alatt, amikor a nők relatív immunszuppressziót tapasztalnak, és 4-8 hetente előfordulhatnak visszaesések. A P. vivax malária terhesség alatt alacsony születési súllyal és vérszegénységgel jár; thrombocytopenia; a magzatveszteség, a koraszülés, az újszülött- és csecsemőhalandóság fokozott kockázata; és egyes területeken a veleszületett malária (egy súlyos, szepszishez hasonló betegség) kockázata. Délkelet-Ázsiában, ahol a kutatók tanulmányunkat javasolják, a veleszületett malária eseteinek többsége vivax fertőzésből származik. Ezek a nők a szülés utáni időszakban némi felüdülést kaphatnak, a relapszusok távolabb helyezkednek el egymástól, de gyakran ismét kiújulnak a következő terhességekben. A laktáció végén az új terhességek gyakoriak számos malária endémiás területen, beleértve a mi környezetünket is, ami nagy kihívást jelent ezeknél a nőknél a vivax fertőzések végleges kezelésében, mivel nincsenek adatok a primakin szoptatós csecsemők számára való biztonságosságáról.

Bár a maláriaellenes gyógyszerkönyv az elmúlt évtizedben bővült, a primakin továbbra is az egyetlen végleges kezelés a Plasmodium vivax és az ovale hipnozoita formáira. Először 1946-ban szintetizálták, egy 14 napos kezelés kiirtja a parazitákat a májból. Ezt a gyógyszert azonban összefüggésbe hozták a methemoglobinémia és az akut intravaszkuláris hemolízis kockázatával glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiányos gazdaszervezetekben (általános malária endémiás területeken). A methemoglobinszint emelkedése általában szerény és tünetmentes, de alkalmanként jelentős methemoglobinémia cianózist és légszomjat okozhat, ami a gyógyszeres kezelés abbahagyását teszi szükségessé. A Primaquine terhesség alatt nem tekinthető biztonságosnak, mivel fennáll a magzati hemolízis és methemoglobin kockázata. A WHO legutóbbi maláriára vonatkozó irányelvei (2010) ellentmondó információkat tartalmaznak a szoptatás alatti alkalmazásáról. A szoptatást a P. falciparum malária elleni primakin beadásának ellenjavallataként említik, de engedélyezik a primaquin alkalmazását a P. vivax kezelésére szoptatás alatt, ha a szoptatott csecsemő nem G6PD-hiányos. Soha nem végeztek vizsgálatokat szoptató nőkön a primakin szoptatási biztonságosságának vagy a beadás optimális időpontjának meghatározására, azonban a csecsemőkori irányelvek lazítása azt sugallja, hogy biztonságosan alkalmazható szoptatás alatt. Egyes szerzők megjegyzik, hogy a primakin napi egyszeri adagolása lehetővé teheti a biztonságos szoptatást, ha az anya akkor pumpálja a tejet, amikor a tej csúcskoncentrációja várható, és kidobja a tejet.

Ismert farmakológiai tulajdonságaiból néhány következtetés vonható le a primakin laktációban várható viselkedéséről. A primakin farmakokinetikáját jól jellemezték egészséges alanyokban és maláriás betegekben egyszeri és többszöri orális adagolás után. A csúcskoncentrációt az adagolást követő 2-3 órán belül érik el, és a plazma eliminációs felezési ideje ~7 óra. A szövetben nagymértékben eloszlik, és nagyrészt inert karboxiprimakinná, a fő plazma metabolittá metabolizálódik, amely további biotranszformáción megy keresztül ismeretlen metabolitokká, amelyek valószínűleg toxikusabbak, mint az alapvegyület. Más metabolitok emberben történő azonosítása nehéz volt, mivel a várt aminofenol metabolitok instabilak. Egészen a közelmúltig nem voltak lehetségesek a primakin és a karboxiprimakin pozitív és negatív enantiomereinek elkülönítésére szolgáló technikák, ami ismét elhomályosította a gyógyszer toxikus és terápiás mechanizmusait.

A Primaquine orális biohasznosulása korlátozott, és a felnőttek plazmakoncentrációi általában alacsonyak, így az anyatejben veszélyesen magas koncentráció elméleti szempontból valószínűtlen. A legújabb adatok azonban azt sugallják, hogy a férfiak és a nők gyógyszereinek farmakokinetikájában korábban fel nem ismert nemi különbségek vannak, és a nők magasabb gyógyszerkoncentrációt halmoznak fel, mint a férfiak. Mivel a primakin mellékhatásai dózisfüggőnek tűnnek, ez a megállapítás jelentős lehet. A maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő körülbelül 2-3 óra (nőknél hosszabb, mint férfiaknál), és a kutatók azt várják, hogy az anyatej csúcskoncentrációinak elérése rövid késéssel jár. A Primaquine alacsony molekulatömegű (259) és enyhén lúgos pH-val rendelkezik, így nagyobb valószínűséggel kerül át az anyatejbe.

Az anyatejben előforduló gyógyszerek farmakokinetikájával foglalkozó irodalom ritka, de elkezdte felkelteni a kutatók és az emberi jogi aktivisták érdeklődését, akik megjegyzik, hogy a nőket gyakran szisztematikusan kizárják az orvosi kutatásból terhes vagy szoptató állapotuk miatt. Ennek eredményeként e két állapot alatt a gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságai továbbra is kevéssé ismertek, és klinikai terápiás megközelítéseink nagy része konszenzuson és sejtéseken alapul. Nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat a primakin anyatejbe történő kiválasztódásának mérésére. Néhány vizsgálatot végeztek más maláriaellenes szerekkel a szoptatás alatt, és azt mutatták ki, hogy a kezelés alatt alacsony a gyógyszerszint az anyatejben. A farmakokinetikai kutatásokhoz szükséges gyakori vénás mintavétel nem ideális a résztvevők számára, különösen a gyermekpopulációban. A közelmúltban erőfeszítéseket tettek a kapilláris- vagy nyálminták, mint alternatív mintavételi intézkedések hasznosságának értékelésére.