Primaquin Pharmakokinetik bei stillenden Frauen und ihren Säuglingen

Hintergrund Malaria betrifft am stärksten Kleinkinder und schwangere Frauen, aber es gibt nur wenige Studien zur Sicherheit von Antimalariamitteln in Schwangerschaft und Stillzeit. Das einzige empfohlene Medikament zur radikalen Behandlung von P.vivax ist Primaquin. Die Malaria-Richtlinien der WHO von 2010 empfehlen die Anwendung bei allen Patienten mit einer P.vivax-Infektion in Gebieten mit geringer Übertragung, sofern keine Kontraindikationen vorliegen. Primaquin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Die Zeit nach der Geburt stellt eine wichtige Möglichkeit dar, Frauen, die während der Schwangerschaft mehrere Malaria-Schübe erleiden, endgültig zu behandeln. Die Malaria-Behandlungsrichtlinien der WHO von 2010 erlauben die Anwendung von Primaquin während der Stillzeit, aber es gibt bisher keine Studien, die die Ausscheidung von Primaquin in die Muttermilch quantifizieren, und die Dosis, der gestillte Säuglinge ausgesetzt wären, ist unbekannt. Die Forscher schlagen vor, die Pharmakokinetik von Primaquin im mütterlichen und kindlichen Plasma und in der Muttermilch während einer 14-tägigen radikalen Behandlung mit P.vivax zu untersuchen.

Begründung

Die weltweite Belastung durch Malaria ist groß, mit ungefähr 1-2 Millionen Todesfällen pro Jahr und einem Vielfachen dieser Anzahl von produktiven Tagen, die durch Krankheit verloren gehen. Plasmodium vivax ist die am weitesten verbreitete Malariaart und führt jedes Jahr zu 132-391 Millionen klinischen Infektionen und 80-90 % der Malaria in Asien, dem Nahen Osten und dem Westpazifik. Trotz seiner Verbreitung stand P.vivax bis vor kurzem nicht im Fokus der Forschung, und seine Wirkungen und optimalen Behandlungen sind immer noch nicht vollständig verstanden. Obwohl es sich selten um eine tödliche Infektion handelt, verursacht P.vivax aufgrund der chronischen Natur der Infektion ein hohes Maß an Morbidität. Aufgrund ruhender Leberstadien (Hypnozoiten) kann die Krankheit jahrelang immer wiederkehren, selbst nachdem eine wirksame Behandlung die Parasiten aus dem Blut eliminiert hat. In Gegenden, in denen auf eine Ausrottung der Malaria gehofft wird, bedeutet dies, dass infizierte Personen auch dann weiterhin Wirte sind, wenn die vektorübertragene Übertragung vorübergehend unterbrochen wird, und möglicherweise mit jedem Rückfall einen neuen Übertragungszyklus beginnen könnten. Jeder dieser Rückfälle verursacht eine erhebliche Morbidität und ein geringes Sterblichkeitsrisiko für die Infizierten.

Diese Belastungen werden während der Schwangerschaft verstärkt, wenn Frauen eine relative Immunsuppression erfahren und alle 4-8 Wochen Rückfälle erleiden können. P.vivax-Malaria in der Schwangerschaft ist mit niedrigem Geburtsgewicht und Anämie verbunden; Thrombozytopenie; erhöhtes Risiko für fetale Verluste, Frühgeburten, Neugeborenen- und Säuglingssterblichkeit; und in einigen Gebieten besteht das Risiko für angeborene Malaria (eine schwere, Sepsis-ähnliche Krankheit). In Südostasien, wo die Forscher vorschlagen, unsere Studie durchzuführen, sind die meisten Fälle von angeborener Malaria auf eine Vivax-Infektion zurückzuführen. Diese Frauen können während der Zeit nach der Geburt eine gewisse Atempause haben, wobei die Schübe weiter voneinander entfernt sind, aber in späteren Schwangerschaften häufig erneut einen Rückfall erleiden. Neue Schwangerschaften am Ende der Laktation sind in vielen Malaria-Endemiegebieten, einschließlich unserer Umgebung, üblich, was die endgültige Behandlung von Vivax-Infektionen bei diesen Frauen sehr schwierig macht, da keine Daten zur Sicherheit von Primaquin für den gestillten Säugling vorliegen.

Obwohl die Anti-Malaria-Pharmakopöe in den letzten zehn Jahren erweitert wurde, bleibt Primaquin die einzige definitive Behandlung für die Hypnozoitenformen von Plasmodium vivax und ovale. Erstmals 1946 synthetisiert, beseitigt eine 14-tägige Behandlung die Parasiten aus der Leber. Dieses Medikament wurde jedoch mit einem Risiko für Methämoglobinämie und akute intravaskuläre Hämolyse bei Wirten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) in Verbindung gebracht (häufig in Malaria-endemischen Gebieten). Die Erhöhungen des Methämoglobins sind im Allgemeinen mäßig und asymptomatisch, aber gelegentlich kann eine signifikante Methämoglobinämie Zyanose und Kurzatmigkeit verursachen, die ein Absetzen des Medikaments erfordern. Primaquin wird in der Schwangerschaft aufgrund des möglichen Risikos von Hämolyse und Methämoglobin im Fötus nicht als sicher angesehen. Die neuesten Malaria-Richtlinien der WHO (2010) enthalten widersprüchliche Informationen über die Verwendung während der Stillzeit. Sie führen das Stillen als Kontraindikation für die Verabreichung von Primaquin bei P. falciparum-Malaria an, erlauben jedoch die Verwendung von Primaquin bei P. vivax während der Stillzeit, wenn der gestillte Säugling keinen G6PD-Mangel aufweist. Es wurden noch nie Studien an stillenden Frauen durchgeführt, um die Sicherheit von Primaquin beim Stillen oder den optimalen Verabreichungszeitpunkt zu bestimmen, jedoch deutet die Lockerung der Richtlinien im Säuglingsalter auf ein Potenzial für seine sichere Anwendung während der Stillzeit hin. Einige Autoren weisen darauf hin, dass die einmal tägliche Gabe von Primaquin ein sicheres Stillen ermöglichen könnte, wenn die Mutter die Milch zu dem Zeitpunkt abpumpt, zu dem die höchsten Milchkonzentrationen erwartet werden, und diese Milch verwirft.

Aus seinen bekannten pharmakologischen Eigenschaften können einige Rückschlüsse auf das erwartete Verhalten von Primaquin in der Laktation gezogen werden. Die Pharmakokinetik von Primaquin wurde bei gesunden Probanden und Malariapatienten nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe gut charakterisiert. Maximale Konzentrationen werden innerhalb von 2-3 Stunden nach der Einnahme erreicht und die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt ~7 Stunden. Es wird weitgehend im Gewebe verteilt und größtenteils zu inertem Carboxyprimaquin, dem wichtigsten Plasmametaboliten, metabolisiert, das einer weiteren Biotransformation zu unbekannten Metaboliten unterliegt, die wahrscheinlich toxischer sind als die Ausgangssubstanz. Die Identifizierung anderer Metaboliten beim Menschen war schwierig, da die erwarteten Aminophenol-Metaboliten instabil sind. Bis vor kurzem waren Techniken zur Trennung positiver und negativer Enantiomere für Primaquin und Carboxyprimaquin nicht möglich, was wiederum die toxischen und therapeutischen Mechanismen des Arzneimittels verschleiert.

Primaquin hat eine begrenzte orale Bioverfügbarkeit und die Plasmakonzentrationen von Erwachsenen sind im Allgemeinen niedrig, was gefährlich hohe Konzentrationen in der Muttermilch theoretisch unwahrscheinlich macht. Jüngste Daten deuten jedoch darauf hin, dass ein zuvor nicht erkannter Geschlechtsunterschied in der Pharmakokinetik des Medikaments bei Männern und Frauen besteht, wobei Frauen höhere Wirkstoffkonzentrationen ansammeln als Männer. Da die Nebenwirkungen von Primaquin dosisabhängig zu sein scheinen, könnte dieser Befund von Bedeutung sein. Die Zeit bis zur maximalen Konzentration beträgt etwa 2-3 Stunden (länger für Frauen als für Männer) und die Forscher würden eine kurze Verzögerung beim Erreichen der Spitzenkonzentrationen in der Muttermilch erwarten. Primaquin hat ein niedriges Molekulargewicht (259) und einen leicht basischen pH-Wert, wodurch es wahrscheinlicher in die Muttermilch übergeht.

Die Literatur zur Pharmakokinetik von Medikamenten in der Muttermilch ist spärlich, hat jedoch begonnen, das Interesse von Forschern und Menschenrechtsaktivisten zu wecken, die feststellen, dass Frauen aufgrund von Schwangerschaft oder Stillzeit häufig systematisch von der medizinischen Forschung ausgeschlossen werden. Infolgedessen bleiben die pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneimitteln in diesen beiden Zuständen kaum verstanden, und viele unserer klinischen Therapieansätze basieren auf Konsens und Vermutungen. Es wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt, um die Ausscheidung von Primaquin in die Muttermilch zu messen. Einige wenige Studien wurden mit anderen Antimalariamitteln während der Stillzeit durchgeführt und haben während der Behandlung niedrige Konzentrationen des Arzneimittels in der Muttermilch gezeigt. Die häufige venöse Entnahme, die für die pharmakokinetische Forschung erforderlich ist, ist für die Teilnehmer nicht ideal, insbesondere bei pädiatrischen Populationen. In jüngster Zeit wurden Anstrengungen unternommen, um die Nützlichkeit von Kapillar- oder Speichelproben als alternative Probenahmemaßnahmen zu bewerten.