伯氨喹在哺乳期妇女及其婴儿中的药代动力学

背景 疟疾对幼儿和孕妇的影响最大，但关于妊娠期和哺乳期抗疟药安全性的研究很少。 用于根治间日疟原虫的唯一推荐药物是伯氨喹。 2010 年 WHO 疟疾指南建议在没有禁忌症的情况下，将其用于低传播地区的所有间日疟原虫感染患者。 怀孕期间禁用伯氨喹。 产后期提供了一个关键机会，可以彻底治疗在怀孕期间遭受多次疟疾复发的妇女。 2010 年 WHO 疟疾治疗指南允许在哺乳期间使用伯氨喹，但迄今为止没有研究量化母乳中伯氨喹的排泄，母乳喂养的婴儿会接触到的剂量未知。 研究人员建议研究间日疟原虫 14 天根治性治疗期间母婴血浆和母乳中伯氨喹的药代动力学。

基本原理

疟疾的全球负担很重，每年约有 1-2 百万人死亡，而且因疾病而损失的生产天数是这个数字的许多倍。 间日疟原虫是最普遍的疟疾种类，每年导致 132-391 百万例临床感染，占亚洲、中东和西太平洋地区 80-90% 的疟疾。 尽管流行，间日疟原虫直到最近才成为研究的焦点，其影响和最佳治疗方法仍未完全了解。 尽管致命感染很少见，但由于感染的慢性性质，间日疟原虫会导致高发病率。 由于处于休眠状态的肝阶段（休眠体），即使在有效治疗已从血液中清除寄生虫后，疾病仍可继续复发多年。 在有希望根除疟疾的环境中，这意味着即使媒介传播暂时中断，受感染者仍会成为宿主，并且可能会在每次复发时开始新的传播周期。 这些复发中的每一个都会导致感染者的大量发病率和很小的死亡风险。

当女性经历相对免疫抑制并且每 4-8 周可能会复发时，这些负担在怀孕期间会被放大。 妊娠期间日疟与低出生体重和贫血有关；血小板减少症;胎儿丢失、早产、新生儿和婴儿死亡的风险增加；在某些地区，还有患先天性疟疾（一种严重的类似败血症的疾病）的风险。 在东南亚，研究人员建议进行我们的研究，大多数先天性疟疾病例来自间日疟疾感染。 这些女性在产后可能会有一些喘息的机会，复发间隔更远，但在随后的怀孕中经常会再次复发。 许多疟疾流行地区（包括我们的环境）在哺乳末期再次怀孕很常见，在缺乏伯氨喹对母乳喂养婴儿的安全性数据的情况下，对这些妇女进行间日疟原虫感染的根治性治疗非常具有挑战性。

尽管抗疟疾药典在过去十年中有所扩展，但伯氨喹仍然是治疗间日疟原虫和卵形疟原虫休眠体形式的唯一权威疗法。 于 1946 年首次合成，经过 14 天的治疗可根除肝脏中的寄生虫。 然而，这种药物与高铁血红蛋白血症和葡萄糖 6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺陷宿主（常见于疟疾流行地区）中的急性血管内溶血有关。 高铁血红蛋白的升高通常是适度的和无症状的，但偶尔显着的高铁血红蛋白血症会导致发绀和呼吸急促，需要停药。 伯氨喹在怀孕期间被认为是不安全的，因为胎儿可能存在溶血和高铁血红蛋白的风险。 最新的 WHO 疟疾指南（2010 年）在哺乳期间的使用方面存在相互矛盾的信息。 他们将母乳喂养列为使用伯氨喹治疗恶性疟原虫疟疾的禁忌症，但如果母乳喂养的婴儿不缺乏 G6PD，则允许在哺乳期间使用伯氨喹治疗间日疟原虫。 从未对哺乳期妇女进行过研究以确定伯氨喹在母乳喂​​养中的安全性或最佳给药时间，但是，婴儿期指南的放宽表明其在哺乳期安全使用的可能性。 一些作者指出，如果母亲在预计母乳浓度达到峰值时吸出母乳并丢弃母乳，伯氨喹每天一次的剂量可能会允许安全母乳喂养。

关于伯氨喹在哺乳期的预期行为的一些推论可以从其已知的药理特性中得出。 单次和多次口服给药后，伯氨喹的药代动力学在健康受试者和疟疾患者中得到了很好的表征。 给药后 2-3 小时内达到峰值浓度，血浆消除半衰期约为 7 小时。 它广泛分布于组织中，并主要代谢为惰性的羧基伯氨喹，这是主要的血浆代谢物，它会进一步生物转化为可能比母体化合物毒性更大的未知代谢物。 由于预期的氨基苯酚代谢物不稳定，因此难以鉴定人体中的其他代谢物。 直到最近，分离伯氨喹和羧基伯氨喹的阳性和阴性对映体的技术还是不可能的，这再次模糊了药物的毒性和治疗机制。

伯氨喹的口服生物利用度有限，成人血浆浓度普遍较低，因此从理论上讲，母乳中的浓度不可能达到危险的高浓度。 然而，最近的数据表明，男性和女性的药物药代动力学存在以前未被认识到的性别差异，女性的药物浓度高于男性。 由于伯氨喹的副作用似乎与剂量有关，因此这一发现可能意义重大。 达到最大浓度的时间约为 2-3 小时（女性比男性长），研究人员预计会看到母乳浓度达到峰值的短暂滞后。 伯氨喹具有低分子量 (259) 和弱碱性 pH 值，使其更容易转移到母乳中。

关于母乳中药物药代动力学的文献很少，但已开始引起研究人员和人权活动家的兴趣，他们指出，女性经常因怀孕或哺乳期状况而被系统地排除在医学研究之外。 因此，在这两种状态下，药物的药代动力学特性仍然知之甚少，我们的许多临床治疗方法都基于共识和猜想。 尚未进行药代动力学研究来测量伯氨喹在母乳中的排泄。 在哺乳期间对其他抗疟药进行了一些研究，并表明在治疗期间母乳中的药物含量较低。 药代动力学研究所需的频繁静脉取样对参与者来说并不理想，尤其是在儿科人群中。 最近已经努力评估毛细管或唾液样本作为替代采样措施的有用性。