Primaquine farmakokinetik hos ammende kvinder og deres spædbørn

Baggrund Vægten af ​​malaria falder tungest på små børn og gravide kvinder, men undersøgelser af sikkerheden ved antimalariamidler under graviditet og amning er få. Den eneste anbefalede medicin, der bruges til radikal behandling af P.vivax, er primaquin. WHO-retningslinjerne for malaria fra 2010 anbefaler brugen af ​​det til alle patienter med P.vivax-infektion i områder med lav transmission, i fravær af kontraindikationer. Primaquine er kontraindiceret under graviditet. Postpartum-perioden er en vigtig mulighed for definitivt at behandle kvinder, der lider af flere malariatilbagefald under graviditeten. WHO-retningslinjerne for malariabehandling fra 2010 tillader brug af primaquin under amning, men der er til dato ingen undersøgelser, der kvantificerer primaquin-udskillelse i modermælk, og den dosis, som ammede spædbørn vil blive udsat for, er ukendt. Efterforskerne foreslår at studere primaquins farmakokinetik i moder- og spædbarnsplasma og i modermælk under en 14-dages radikal behandling af P.vivax.

Begrundelse

Den globale byrde af malaria er stor, med cirka 1-2 millioner dødsfald hvert år og mange gange så mange produktive dage tabt på grund af sygdom. Plasmodium vivax er den mest udbredte malariaart, hvilket resulterer i 132-391 millioner kliniske infektioner hvert år og 80-90% af malaria i Asien, Mellemøsten og det vestlige Stillehav. På trods af dens udbredelse har P.vivax ikke været i fokus for forskning indtil for nylig, og dets virkninger og optimale behandlinger er stadig ikke fuldt ud forstået. Selvom det sjældent er en dødelig infektion, forårsager P.vivax høje niveauer af sygelighed på grund af infektionens kroniske karakter. På grund af sovende leverstadier (hypnozoitter) kan sygdom fortsætte med at komme igen i årevis, selv efter effektiv behandling har elimineret parasitterne fra blodet. I omgivelser, hvor der er håb om udryddelse af malaria, betyder det, at inficerede personer fortsætter med at være værter, selvom vektorbåren transmission midlertidigt afbrydes, og potentielt kan starte en ny transmissionscyklus med hvert tilbagefald. Hvert af disse tilbagefald forårsager en betydelig mængde morbiditet og en lille dødelighedsrisiko for de inficerede.

Disse byrder forstørres under graviditeten, når kvinder oplever relativ immunsuppression og kan opleve tilbagefald hver 4.-8. uge. P.vivax malaria under graviditet er forbundet med lav fødselsvægt og anæmi; trombocytopeni; øget risiko for fostertab, for tidlig fødsel, neonatal og spædbørnsdødelighed; og i nogle områder risiko for medfødt malaria (en alvorlig, sepsis-lignende sygdom). I Sydøstasien, hvor efterforskerne foreslår at udføre vores undersøgelse, er størstedelen af ​​tilfældene af medfødt malaria fra vivax-infektion. Disse kvinder kan have et pusterum i postpartum-perioden, med tilbagefald spredt længere fra hinanden, men får ofte tilbagefald igen i efterfølgende graviditeter. Nye graviditeter i slutningen af ​​amningen er almindelige i mange malaria-endemiske områder, inklusive vores omgivelser, hvilket gør den endelige behandling af vivax-infektioner hos disse kvinder meget udfordrende i mangel af data om sikkerheden af ​​primaquin for det ammende spædbarn.

Selvom anti-malaria farmakopéen har udvidet sig i løbet af det sidste årti, er primaquin fortsat den eneste definitive behandling for hypnozoitformerne af Plasmodium vivax og ovale. Syntetiseret første gang i 1946, en 14 dages behandling udrydder parasitterne fra leveren. Imidlertid er denne medicin blevet forbundet med en risiko for methæmoglobinæmi og akut intravaskulær hæmolyse i værter med mangel på glucose-6-phosphat-dehydrogenase (G6PD) (almindelig i malaria-endemiske områder). Forhøjelserne i methæmoglobin er generelt beskedne og asymptomatiske, men af ​​og til kan signifikant methæmoglobinæmi forårsage cyanose og åndenød, der kræver seponering af medicinen. Primaquine anses ikke for sikkert under graviditet på grund af den mulige risiko for hæmolyse og methæmoglobin hos fosteret. De seneste WHO-malariaretningslinjer (2010) har modstridende oplysninger om brugen af ​​det under amning. De nævner amning som en kontraindikation for primaquinadministration for P. falciparum malaria, men tillader brug af primaquin til P. vivax under amning, hvis det ammede spædbarn ikke har G6PD-mangel. Der er aldrig blevet udført undersøgelser af ammende kvinder for at bestemme sikkerheden af ​​primaquin ved amning eller det optimale tidspunkt for administration, men lempelsen af ​​retningslinjerne i spædbørn tyder på potentiale for sikker anvendelse ved amning. Nogle forfattere bemærker, at primaquines dosering én gang dagligt kan give mulighed for sikker amning, hvis moderen pumper mælken på det tidspunkt, hvor maksimale mælkekoncentrationer forventes og kasserer den mælk.

Nogle slutninger om den forventede adfærd af primaquin i amning kan drages fra dets kendte farmakologiske egenskaber. Primaquins farmakokinetik er blevet velkarakteriseret hos raske forsøgspersoner og malariapatienter efter enkelt- og multipel oral dosering. Maksimalkoncentrationer nås inden for 2-3 timer efter dosering, og plasmaelimineringshalveringstiden er ~7 timer. Det distribueres i vid udstrækning i vævet og metaboliseres stort set til inert carboxyprimaquin, den vigtigste plasmametabolit, som undergår yderligere biotransformation til ukendte metabolitter, der sandsynligvis er mere toksiske end moderforbindelsen. Identifikationen af ​​andre metabolitter hos mennesker har været vanskelig at forfølge, fordi de forventede aminophenolmetabolitter er ustabile. Indtil for nylig har teknikker til at adskille positive og negative enantiomerer for primaquin og carboxyprimaquin ikke været mulige, hvilket igen slører lægemidlets toksiske og terapeutiske mekanismer.

Primaquine har begrænset oral biotilgængelighed, og voksnes plasmakoncentrationer er generelt lave, hvilket gør farligt høje koncentrationer i modermælk usandsynlige set fra et teoretisk synspunkt. Nylige data tyder dog på, at der eksisterer en tidligere uerkendt kønsforskel i lægemidlets farmakokinetik hos mænd og kvinder, hvor kvinder akkumulerer højere lægemiddelkoncentrationer end mænd. Da bivirkninger af primaquin ser ud til at være dosis-relaterede, kan dette fund være signifikant. Tiden til maksimal koncentration er omkring 2-3 timer (længere for kvinder end for mænd), og efterforskerne ville forvente at se en kort forsinkelse i at nå maksimale koncentrationer af modermælk. Primaquine har en lav molekylvægt (259) og let basisk pH, hvilket gør det mere sandsynligt, at det overføres til modermælken.

Litteratur om medicinfarmakokinetik i modermælk er sparsom, men er begyndt at fange interessen hos forskere og menneskerettighedsaktivister, der bemærker, at kvinder ofte systematisk udelukkes fra medicinsk forskning i kraft af gravid eller ammende status. Som et resultat heraf forbliver de farmakokinetiske egenskaber af lægemidler under disse to tilstande dårligt forståede, og meget af vores kliniske terapeutiske tilgange er baseret på konsensus og formodninger. Der er ikke udført farmakokinetiske undersøgelser for at måle primaquin udskillelse i modermælk. Nogle få undersøgelser er blevet udført af andre antimalariamidler under amning og har vist lave niveauer af lægemiddel i modermælk under behandling. Den hyppige venøse prøvetagning, der er nødvendig for farmakokinetisk forskning, er ikke ideel for deltagere, især i pædiatriske populationer. Nylige bestræbelser er blevet gjort for at evaluere nytten af ​​kapillær- eller spytprøver som alternative prøveudtagningsforanstaltninger.