Primaquine-farmakokinetiikka imettävillä naisilla ja heidän vauvoillaan

Tausta Malarian paino kohdistuu eniten pieniin lapsiin ja raskaana oleviin naisiin, mutta tutkimuksia malarialääkkeiden turvallisuudesta raskauden ja imetyksen aikana on vähän. Ainoa suositeltu lääkitys, jota käytetään P.vivaxin radikaaliin hoitoon, on primakiini. Vuoden 2010 WHO:n malariaohjeissa suositellaan sen käyttöä kaikille potilaille, joilla on P.vivax-infektio alueilla, joilla on alhainen tartunta, jos vasta-aiheita ei ole. Primaquine on vasta-aiheinen raskauden aikana. Synnytyksen jälkeinen aika on tärkeä tilaisuus hoitaa lopullisesti naisia, jotka kärsivät useista malarian uusiutumisesta raskauden aikana. Vuoden 2010 WHO:n malarian hoitosuositukset sallivat primakiinin käytön imetyksen aikana, mutta toistaiseksi ei ole olemassa tutkimuksia, jotka osoittaisivat primakiinin erittymistä äidinmaitoon, eikä annosta, jolle imeväiset altistuvat, tunneta. Tutkijat ehdottavat primakiinin farmakokinetiikkaa äidin ja lapsen plasmassa ja rintamaidossa P. vivaxin 14 päivän radikaalihoidon aikana.

Perustelut

Malarian aiheuttama maailmanlaajuinen taakka on suuri: noin 1-2 miljoonaa kuolee vuosittain ja moninkertainen määrä tuottavia päiviä menetetään sairauden vuoksi. Plasmodium vivax on yleisin malarialaji, joka aiheuttaa 132-391 miljoonaa kliinistä infektiota vuosittain ja 80-90 % malariasta Aasiassa, Lähi-idässä ja Länsi-Tyynenmeren alueella. Yleisyydestään huolimatta P.vivax ei ole ollut tutkimuksen kohteena vasta viime aikoihin asti, eikä sen vaikutuksia ja optimaalisia hoitoja vieläkään täysin ymmärretä. Vaikka P.vivax on harvoin kuolemaan johtava infektio, se aiheuttaa korkeaa sairastuvuutta infektion kroonisesta luonteesta johtuen. Lepotilan maksavaiheiden (hypnotsoiittien) vuoksi sairaus voi jatkua vuosia, vaikka tehokas hoito on poistanut loiset verestä. Asetuksissa, joissa malarian hävittämisestä on toivoa, tämä tarkoittaa, että tartunnan saaneet henkilöt ovat edelleen isäntiä, vaikka vektorivälitteinen leviäminen keskeytyy tilapäisesti, ja saattaa mahdollisesti aloittaa uuden tartuntasyklin jokaisen uusiutumisen yhteydessä. Jokainen näistä uusiutumisista aiheuttaa merkittävän määrän sairastumista ja pienen kuolleisuusriskin tartunnan saaneille.

Nämä rasitukset lisääntyvät raskauden aikana, kun naiset kokevat suhteellista immuunivastetta ja voivat kokea uusiutumista 4–8 viikon välein. P.vivax-malaria raskauden aikana liittyy alhaiseen syntymäpainoon ja anemiaan; trombosytopenia; lisääntynyt sikiön menetyksen, ennenaikaisen synnytyksen, vastasyntyneiden ja imeväiskuolleisuuden riski; ja joillakin alueilla synnynnäisen malarian (vakava, sepsiksen kaltainen sairaus) riski. Kaakkois-Aasiassa, jossa tutkijat ehdottavat tutkimuksemme suorittamista, suurin osa synnynnäisen malariatapauksista johtuu vivax-infektiosta. Näillä naisilla saattaa olla jonkin verran hengähdystaukoa synnytyksen jälkeisenä aikana, jolloin pahenemisvaiheet ovat kauempana toisistaan, mutta ne uusiutuvat usein uudelleen seuraavissa raskauksissa. Uudet raskaudet imetyksen lopulla ovat yleisiä monilla malarian endeemisillä alueilla, mukaan lukien meidän ympäristössämme, mikä tekee vivax-infektioiden lopullisesta hoidosta näillä naisilla erittäin haastavaa, koska primakiinin turvallisuudesta imettävälle lapselle ei ole tietoa.

Vaikka malarian vastainen farmakopea on laajentunut viimeisen vuosikymmenen aikana, primakiini on edelleen ainoa lopullinen hoito Plasmodium vivaxin ja ovalen hypnotsoiittimuodoille. Ensimmäinen syntetisoitu vuonna 1946, 14 päivän hoito hävittää loiset maksasta. Tämä lääkitys on kuitenkin yhdistetty methemoglobinemian ja akuutin intravaskulaarisen hemolyysin riskiin glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutteellisissa isännissä (yleistä malaria-endeemisilla alueilla). Methemoglobiinin nousu on yleensä vaatimatonta ja oireetonta, mutta joskus merkittävä methemoglobinemia voi aiheuttaa syanoosia ja hengenahdistusta, joka edellyttää lääkityksen lopettamista. Primakiinia ei pidetä turvallisena raskauden aikana mahdollisen hemolyysi- ja methemoglobiiniriskin vuoksi sikiössä. Uusimmissa WHO:n malariaohjeissa (2010) on ristiriitaista tietoa sen käytöstä imetyksen aikana. He mainitsevat imetyksen vasta-aiheena primakiinin antamiselle P. falciparum -malariaan, mutta sallivat primakiinin käytön P. vivax -hoitoon imetyksen aikana, jos rintaruokittavalla lapsella ei ole G6PD-puutos. Imettävillä naisilla ei ole koskaan tehty tutkimuksia primakiinin turvallisuuden määrittämiseksi imetyksen aikana tai optimaalisen antoajankohdan määrittämiseksi, mutta ohjeiden lieventäminen vauvaiässä viittaa siihen, että sitä voidaan käyttää turvallisesti imetyksen aikana. Jotkut kirjoittajat huomauttavat, että primakiinin kerran vuorokaudessa antaminen saattaa mahdollistaa turvallisen imetyksen, jos äiti pumppaa maitoa silloin, kun maidon huippupitoisuuksia odotetaan, ja hylkää maidon.

Joitakin johtopäätöksiä primakiinin odotetusta käyttäytymisestä imetyksen aikana voidaan tehdä sen tunnetuista farmakologisista ominaisuuksista. Primakiinin farmakokinetiikka on karakterisoitu hyvin terveillä koehenkilöillä ja malariapotilailla kerta- ja toistuvan oraalisen annostelun jälkeen. Huippupitoisuudet saavutetaan 2-3 tunnin kuluessa annostelusta ja plasman eliminaation puoliintumisaika on ~7 tuntia. Se jakautuu laajalti kudoksiin ja metaboloituu suurelta osin inertiksi karboksiprimakiiniksi, joka on plasman päämetaboliitti, joka biotransformoituu edelleen tuntemattomiksi metaboliiteiksi, jotka ovat todennäköisesti myrkyllisempiä kuin lähtöaine. Muiden metaboliittien tunnistaminen ihmisillä on ollut vaikeaa, koska odotetut aminofenolimetaboliitit ovat epästabiileja. Viime aikoihin asti tekniikat primakiinin ja karboksiprimakiinin positiivisten ja negatiivisten enantiomeerien erottamiseksi eivät ole olleet mahdollisia, mikä taas hämärtää lääkkeen toksisia ja terapeuttisia mekanismeja.

Primaquinin oraalinen hyötyosuus on rajallinen, ja aikuisten plasman pitoisuudet ovat yleensä alhaiset, minkä vuoksi vaarallisen korkeat pitoisuudet äidinmaidossa ovat teoreettisesti epätodennäköisiä. Viimeaikaiset tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että miesten ja naisten lääkkeiden farmakokinetiikassa on aiemmin tuntematon sukupuoliero, ja naiset keräävät suurempia lääkepitoisuuksia kuin miehet. Koska primakiinin sivuvaikutukset näyttävät riippuvan annoksesta, tämä havainto voi olla merkittävä. Aika huippupitoisuuteen on noin 2-3 tuntia (naisilla pidempi kuin miehillä), ja tutkijat odottavat näkevänsä lyhyen viiveen huippupitoisuuden saavuttamisessa. Primaquinilla on pieni molekyylipaino (259) ja hieman emäksinen pH, mikä tekee siitä todennäköisemmin siirtyvän äidinmaitoon.

Lääkkeiden farmakokinetiikkaa äidinmaidossa koskevaa kirjallisuutta on vähän, mutta se on alkanut herättää tutkijoiden ja ihmisoikeusaktivistien kiinnostusta, koska he huomauttavat, että naiset suljetaan usein systemaattisesti lääketieteellisen tutkimuksen ulkopuolelle raskauden tai imetyksen vuoksi. Tämän seurauksena näiden kahden tilan aikana lääkkeiden farmakokineettiset ominaisuudet ovat edelleen huonosti ymmärrettyjä, ja suuri osa kliinisistä terapeuttisista lähestymistavoistamme perustuu konsensukseen ja olettamuksiin. Farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty primakiinin erittymisen rintamaitoon mittaamiseksi. Muutamia tutkimuksia on tehty muista malarialääkkeistä imetyksen aikana, ja ne ovat osoittaneet alhaisia ​​lääkepitoisuuksia rintamaidossa hoidon aikana. Farmakokineettiseen tutkimukseen tarvittava toistuva laskimonäytteenotto ei ole ihanteellinen osallistujille, etenkään lapsiväestölle. Viime aikoina on pyritty arvioimaan kapillaari- tai sylkinäytteiden käyttökelpoisuutta vaihtoehtoisina näytteenottomenetelminä.