수유 중인 여성과 영아의 프리마퀸 약동학

배경 말라리아의 무게는 어린 아이들과 임산부에게 가장 많이 떨어지지만 임신과 수유기의 말라리아 예방약의 안전성에 대한 연구는 거의 없습니다. P.vivax의 급진적 치료에 사용되는 유일한 권장 약물은 primaquine입니다. 2010년 WHO 말라리아 가이드라인은 금기 사항이 없는 한 전염성이 낮은 지역에서 P.vivax 감염이 있는 모든 환자에게 사용을 권장합니다. Primaquine은 임신 중에 금기입니다. 산후 기간은 임신 중에 여러 번 말라리아가 재발한 여성을 확실하게 치료할 수 있는 중요한 기회를 제공합니다. 2010년 WHO 말라리아 치료 지침은 수유 중 프리마퀸 사용을 허용하지만 모유에서 프리마퀸 배설량을 정량화하는 현재까지의 연구는 없으며 모유 수유 영아가 노출되는 용량은 알려져 있지 않습니다. 연구자들은 P.vivax의 14일 급진적 치료 동안 모체 및 영아 혈장과 모유에서 프리마퀸의 약동학을 연구할 것을 제안합니다.

이론적 해석

말라리아의 세계적 부담은 엄청나며, 매년 약 100만~200만 명이 사망하고 그보다 몇 배나 많은 생산적인 일수가 질병으로 손실됩니다. Plasmodium vivax는 가장 널리 퍼진 말라리아 종으로 매년 1억 3200만 ~ 3억 9100만 건의 임상 감염을 일으키고 아시아, 중동 및 서태평양에서 말라리아의 80 ~ 90%를 차지합니다. 유병률에도 불구하고 P.vivax는 최근까지 연구의 초점이 아니었으며 그 효과와 최적의 치료법은 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 드물게 치명적인 감염이지만 P.vivax는 감염의 만성적 특성으로 인해 높은 수준의 이환율을 유발합니다. 휴면 간 단계(최면소체) 때문에 질병은 효과적인 치료로 혈액에서 기생충을 제거한 후에도 수년 동안 계속해서 재발할 수 있습니다. 말라리아 박멸에 대한 희망이 있는 환경에서 이는 벡터 매개 전파가 일시적으로 중단되더라도 감염된 사람이 계속 숙주가 되며 재발할 때마다 잠재적으로 새로운 전파 주기를 시작할 수 있음을 의미합니다. 이러한 각각의 재발은 감염된 사람들에게 상당한 양의 이환율과 약간의 사망 위험을 초래합니다.

이러한 부담은 여성이 상대적인 면역 억제를 경험하고 4-8주마다 재발을 경험할 수 있는 임신 중에 확대됩니다. 임신 중 P.vivax 말라리아는 저체중아 및 빈혈과 관련이 있습니다. 혈소판감소증; 태아 손실, 조산, 신생아 및 영아 사망 위험 증가; 일부 지역에서는 선천성 말라리아(패혈증과 유사한 심각한 질병)의 위험이 있습니다. 조사관이 연구를 수행할 것을 제안한 동남아시아에서 선천성 말라리아 사례의 대부분은 vivax 감염으로 인한 것입니다. 이 여성들은 산후 기간 동안 약간의 휴식을 취할 수 있으며 재발 간격이 더 넓지만 후속 임신에서 자주 재발합니다. 수유 말기의 새로운 임신은 우리 환경을 포함하여 많은 말라리아 풍토병 지역에서 일반적이며, 모유 수유 유아를 위한 프리마퀸의 안전성에 대한 데이터가 없기 때문에 이러한 여성의 비박스 감염에 대한 결정적인 치료를 매우 어렵게 만듭니다.

지난 10년 동안 항말라리아 약전이 확대되었지만, 프리마퀸은 최면체 형태의 플라스모디움 비박스와 오발레에 대한 유일한 결정적인 치료법으로 남아 있습니다. 1946년에 처음 합성되어 14일 간의 처리로 간에서 기생충이 박멸됩니다. 그러나 이 약물은 메트헤모글로빈혈증 및 포도당-6-인산 탈수소효소(G6PD) 결핍 숙주(말라리아 풍토병 지역에서 일반적임)의 급성 혈관내 용혈 위험과 관련이 있습니다. 메트헤모글로빈의 상승은 일반적으로 완만하고 무증상이지만 때때로 심각한 메트헤모글로빈혈증은 청색증과 호흡 곤란을 유발할 수 있어 약물 중단이 필요할 수 있습니다. 프리마퀸은 태아의 용혈 및 메트헤모글로빈의 위험 가능성 때문에 임신 중에 안전한 것으로 간주되지 않습니다. 가장 최근의 WHO 말라리아 지침(2010)에는 수유 중 사용에 대해 상충되는 정보가 있습니다. 그들은 P. falciparum malaria에 대한 primaquine 투여에 대한 금기 사항으로 모유 수유를 인용하지만 모유 수유 영아가 G6PD 결핍이 아닌 경우 수유 중 P. vivax에 대한 primaquine 사용을 허용합니다. 모유 수유 중 프리마퀸의 안전성 또는 최적의 투여 시기를 결정하기 위해 수유 중인 여성을 대상으로 수행된 연구는 없지만, 유아기에 대한 지침 완화는 수유 중에 프리마퀸을 안전하게 사용할 수 있는 가능성을 시사합니다. 일부 저자는 모유 농도가 최고조에 달할 것으로 예상되는 시점에 산모가 모유를 펌핑하고 그 모유를 버린다면 프리마퀸의 1일 1회 투여가 안전한 모유 수유를 허용할 수 있다고 지적합니다.

수유 중 프리마퀸의 예상되는 행동에 대한 몇 가지 추론은 알려진 약리학적 특성에서 도출할 수 있습니다. Primaquine 약동학은 단일 및 다중 경구 투여 후 건강한 피험자와 말라리아 환자에서 잘 특성화되었습니다. 투여 후 2~3시간 이내에 최고 농도에 도달하고 혈장 제거 반감기는 ~7시간입니다. 그것은 조직에 광범위하게 분포되어 있으며 주요 혈장 대사 산물인 불활성 카르복시프리마퀸으로 주로 대사되며, 이는 아마도 모 화합물보다 독성이 더 강한 미지의 대사 산물로 추가 생체 변형을 겪습니다. 예상되는 아미노페놀 대사산물이 불안정하기 때문에 인간에서 다른 대사산물을 확인하는 것은 어려웠습니다. 최근까지 primaquine과 carboxyprimaquine에 대한 양성 및 음성 거울상 이성질체를 분리하는 기술은 가능하지 않았으며 약물의 독성 및 치료 메커니즘을 다시 모호하게 만들었습니다.

Primaquine은 경구 생체이용률이 제한적이며 성인 혈장 농도는 일반적으로 낮기 때문에 이론적 관점에서 볼 때 모유에서 위험할 정도로 높은 농도가 나올 가능성은 없습니다. 그러나 최근 데이터에 따르면 이전에 인식되지 않았던 성별 차이가 남성과 여성의 약물 동태학에 존재하며 여성이 남성보다 더 높은 약물 농도를 축적하는 것으로 나타났습니다. 프리마퀸의 부작용은 용량과 관련된 것으로 나타나므로 이 발견은 중요할 수 있습니다. 최대 농도까지의 시간은 약 2-3시간(남성보다 여성의 경우 더 길음)이며 조사관은 최고 모유 농도에 도달하는 데 짧은 지연이 있을 것으로 예상합니다. 프리마퀸은 분자량(259)이 낮고 pH가 약간 염기성이어서 모유로 이행될 가능성이 더 높습니다.

모유의 약물 약동학에 관한 문헌은 드물지만 여성이 임신 또는 수유 상태로 인해 의학 연구에서 체계적으로 제외되는 경우가 많다는 점을 지적하는 연구자 및 인권 운동가의 관심을 끌기 시작했습니다. 결과적으로, 이 두 상태 동안 약물의 약동학적 특성은 잘 이해되지 않고 있으며, 우리의 임상 치료 접근법의 대부분은 합의와 추측에 기반합니다. 모유에서 프리마퀸 배설을 측정하기 위한 약동학 연구는 수행되지 않았습니다. 수유 중 다른 항말라리아제에 대한 몇 가지 연구가 수행되었으며 치료 중 모유에 약물 수치가 낮은 것으로 나타났습니다. 약동학 연구에 필요한 빈번한 정맥 샘플링은 참가자, 특히 소아 인구에 적합하지 않습니다. 최근에는 모세관 또는 타액 샘플의 유용성을 대체 샘플링 측정으로 평가하기 위한 노력이 이루어졌습니다.