Primaquines farmakokinetik hos ammande kvinnor och deras spädbarn

Bakgrund Malarias vikt faller tyngst på små barn och gravida kvinnor, men studier av säkerheten för antimalariamedel under graviditet och amning är få. Den enda rekommenderade medicinen som används för radikal behandling av P.vivax är primakin. WHO:s malariariktlinjer från 2010 rekommenderar användning av detta till alla patienter med P.vivax-infektion i områden med låg överföring, i frånvaro av kontraindikationer. Primaquine är kontraindicerat under graviditet. Postpartumperioden är en viktig möjlighet att definitivt behandla kvinnor som lider av flera malariaåterfall under graviditeten. WHO:s riktlinjer för malariabehandling från 2010 tillåter användning av primakin under amning men det finns hittills inga studier som kvantifierar primakinutsöndring i bröstmjölk och den dos som ammade spädbarn skulle utsättas för är okänd. Utredarna föreslår att man studerar farmakokinetiken för primakin i moderns och spädbarns plasma och i bröstmjölk under en 14 dagars radikal behandling av P.vivax.

Logisk grund

Den globala bördan av malaria är stor, med cirka 1-2 miljoner dödsfall varje år och många gånger så många produktiva dagar som förloras på grund av sjukdom. Plasmodium vivax är den vanligaste malariaarten, vilket resulterar i 132-391 miljoner kliniska infektioner varje år och 80-90% av malaria i Asien, Mellanöstern och västra Stilla havet. Trots sin förekomst har P.vivax inte varit i fokus för forskning förrän nyligen, och dess effekter och optimala behandlingar är fortfarande inte helt klarlagda. Även om det sällan är en dödlig infektion, orsakar P.vivax höga nivåer av sjuklighet på grund av infektionens kroniska natur. På grund av vilande leverstadier (hypnozoiter) kan sjukdomen fortsätta att återkomma i flera år, även efter att effektiv behandling har eliminerat parasiterna från blodet. I miljöer där det finns förhoppningar om utrotning av malaria betyder detta att infekterade personer fortsätter att vara värdar även om vektorburen överföring tillfälligt avbryts, och potentiellt kan starta en ny överföringscykel med varje återfall. Vart och ett av dessa återfall orsakar en betydande mängd sjuklighet och en liten risk för dödlighet för de infekterade.

Dessa bördor förstärks under graviditeten när kvinnor upplever relativ immundämpning och kan uppleva återfall var 4-8:e vecka. P.vivax malaria under graviditet är associerad med låg födelsevikt och anemi; trombocytopeni; ökad risk för fosterförlust, för tidig förlossning, neonatal och spädbarnsdödlighet; och, i vissa områden, risk för medfödd malaria (en allvarlig, sepsisliknande sjukdom). I Sydostasien, där utredarna föreslår att vi ska genomföra vår studie, kommer majoriteten av fallen av medfödd malaria från vivaxinfektion. Dessa kvinnor kan ha ett visst respit under postpartumperioden, med skov längre ifrån varandra, men återfall ofta igen under efterföljande graviditeter. Nya graviditeter under slutet av amningen är vanliga i många malariaendemiska områden, inklusive vår miljö, vilket gör den definitiva behandlingen av vivaxinfektioner hos dessa kvinnor mycket utmanande i avsaknad av data om primakins säkerhet för det ammande spädbarnet.

Även om farmakopén mot malaria har expanderat under det senaste decenniet, är primakin fortfarande den enda definitiva behandlingen för hypnozoitformerna av Plasmodium vivax och ovale. Syntetiserades första gången 1946, en 14 dagars behandling utrotar parasiterna från levern. Emellertid har denna medicin associerats med en risk för methemoglobinemi och akut intravaskulär hemolys i värdar med brist på glukos-6-fosfat-dehydrogenas (G6PD) (vanligt i malaria-endemiska områden). Förhöjningarna av methemoglobin är i allmänhet måttliga och asymtomatiska, men ibland kan signifikant methemoglobinemi orsaka cyanos och andnöd som kräver att behandlingen avbryts. Primaquine anses inte säkert under graviditet på grund av den möjliga risken för hemolys och methemoglobin hos fostret. WHO:s senaste malariariktlinjer (2010) har motstridiga uppgifter om dess användning under amning. De nämner amning som en kontraindikation för administrering av primakin för P. falciparum malaria, men tillåter användning av primakin för P. vivax under amning om det ammade barnet inte har G6PD-brist. Inga studier har någonsin gjorts på ammande kvinnor för att fastställa säkerheten för primakin vid amning eller den optimala tiden för administrering, men uppmjukningen av riktlinjerna i spädbarnsåldern tyder på potential för säker användning vid amning. Vissa författare noterar att primaquines dosering en gång dagligen kan möjliggöra säker amning om mamman pumpar mjölken vid den tidpunkt då maximala mjölkkoncentrationer förväntas och kasserar den mjölken.

Vissa slutsatser om det förväntade beteendet hos primakin vid amning kan dras från dess kända farmakologiska egenskaper. Primakins farmakokinetik har karakteriserats väl hos friska försökspersoner och malariapatienter efter enstaka och flera orala doser. Maximala koncentrationer uppnås inom 2-3 timmar efter dosering och plasmaelimineringshalveringstiden är ~7 timmar. Det distribueras i stor utsträckning i vävnaden och metaboliseras till stor del till inert karboxiprimakin, den huvudsakliga plasmametaboliten, som genomgår ytterligare biotransformation till okända metaboliter som förmodligen är mer toxiska än modersubstansen. Identifieringen av andra metaboliter hos människor har varit svår att genomföra eftersom de förväntade aminofenolmetaboliterna är instabila. Fram till nyligen har tekniker för att separera positiva och negativa enantiomerer för primakin och karboxiprimakin inte varit möjliga, vilket återigen skymmer läkemedlets toxiska och terapeutiska mekanismer.

Primaquine har begränsad oral biotillgänglighet och plasmakoncentrationer hos vuxna är generellt låga, vilket gör farligt höga koncentrationer i modersmjölk osannolikt ur teoretisk synvinkel. Nya data tyder dock på att det finns en tidigare okänd könsskillnad i läkemedlets farmakokinetik hos män och kvinnor, där kvinnor ackumulerar högre läkemedelskoncentrationer än män. Eftersom biverkningar av primakin verkar vara dosrelaterade kan detta fynd vara signifikant. Tiden till maximal koncentration är cirka 2-3 timmar (längre för kvinnor än för män) och utredarna förväntar sig att se en kort fördröjning när det gäller att nå maximala bröstmjölkskoncentrationer. Primaquine har en låg molekylvikt (259) och något basiskt pH vilket gör det mer sannolikt att det överförs till bröstmjölken.

Litteraturen om läkemedelsfarmakokinetik i bröstmjölk är sparsam men har börjat fånga intresset hos forskare och människorättsaktivister som konstaterar att kvinnor ofta systematiskt utestängs från medicinsk forskning på grund av gravida eller ammande status. Som ett resultat, under dessa två tillstånd, förblir de farmakokinetiska egenskaperna hos läkemedel dåligt förstådda, och mycket av våra kliniska terapeutiska tillvägagångssätt är baserade på konsensus och gissningar. Inga farmakokinetiska studier har gjorts för att mäta primakinutsöndring i bröstmjölk. Ett fåtal studier har gjorts av andra antimalariamedel under amning och har visat låga nivåer av läkemedel i bröstmjölk under behandling. Den frekventa venösa provtagningen som krävs för farmakokinetisk forskning är inte idealisk för deltagare, särskilt i pediatriska populationer. På senare tid har ansträngningar gjorts för att utvärdera användbarheten av kapillär- eller salivprover som alternativa provtagningsåtgärder.