Farmacocinética da primaquina em mulheres lactantes e seus bebês

Antecedentes O peso da malária recai mais fortemente sobre crianças pequenas e mulheres grávidas, mas os estudos sobre a segurança dos antimaláricos na gravidez e lactação são poucos. A única medicação recomendada para o tratamento radical de P.vivax é a primaquina. As diretrizes de malária da OMS de 2010 recomendam seu uso em todos os pacientes com infecção por P. vivax em áreas de baixa transmissão, na ausência de contraindicações. A primaquina é contra-indicada na gravidez. O período pós-parto apresenta uma oportunidade chave para tratar definitivamente as mulheres que sofrem múltiplas recaídas de malária durante a gravidez. As diretrizes de tratamento da malária da OMS de 2010 permitem o uso de primaquina durante a lactação, mas até o momento não há estudos que quantifiquem a excreção de primaquina no leite materno e a dose à qual os bebês amamentados seriam expostos é desconhecida. Os investigadores propõem estudar a farmacocinética da primaquina no plasma materno e infantil e no leite materno durante um tratamento radical de 14 dias com P.vivax.

Justificativa

A carga global da malária é grande, com aproximadamente 1 a 2 milhões de mortes a cada ano e muitas vezes esse número de dias produtivos perdidos devido à doença. Plasmodium vivax é a espécie de malária mais prevalente, resultando em 132-391 milhões de infecções clínicas a cada ano e 80-90% da malária na Ásia, Oriente Médio e Pacífico Ocidental. Apesar de sua prevalência, P.vivax não foi foco de pesquisa até recentemente, e seus efeitos e tratamentos ideais ainda não são totalmente compreendidos. Embora raramente seja uma infecção fatal, P.vivax causa altos níveis de morbidade devido à natureza crônica da infecção. Devido aos estágios inativos do fígado (hipnozoítos), a doença pode continuar a se repetir por anos, mesmo após o tratamento eficaz ter eliminado os parasitas do sangue. Em locais onde há esperança de erradicação da malária, isso significa que as pessoas infectadas continuam sendo hospedeiras, mesmo que a transmissão vetorial seja temporariamente interrompida e possa iniciar um novo ciclo de transmissão a cada recaída. Cada uma dessas recaídas causa uma quantidade significativa de morbidade e um pequeno risco de mortalidade para os infectados.

Essas cargas são ampliadas durante a gravidez, quando as mulheres experimentam supressão imunológica relativa e podem sofrer recaídas a cada 4-8 semanas. A malária P.vivax na gravidez está associada a baixo peso à nascença e anemia; trombocitopenia; aumento do risco de perda fetal, parto prematuro, mortalidade neonatal e infantil; e, em algumas áreas, risco de malária congênita (uma doença grave semelhante à sepse). No Sudeste Asiático, onde os pesquisadores se propõem a realizar nosso estudo, a maioria dos casos de malária congênita é causada por infecção por vivax. Essas mulheres podem ter alguma pausa durante o período pós-parto, com recaídas mais espaçadas, mas frequentemente recaem novamente em gestações subsequentes. Novas gestações durante o final da lactação são comuns em muitas áreas endêmicas de malária, incluindo nosso cenário, tornando o tratamento definitivo de infecções vivax nessas mulheres muito desafiador na ausência de dados sobre a segurança da primaquina para o lactente.

Embora a farmacopeia antimalárica tenha se expandido na última década, a primaquina continua sendo o único tratamento definitivo para as formas hipnozoítas do Plasmodium vivax e ovale. Sintetizado pela primeira vez em 1946, um tratamento de 14 dias erradica os parasitas do fígado. No entanto, este medicamento foi associado a um risco de metemoglobinemia e hemólise intravascular aguda em hospedeiros deficientes em glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) (comum em áreas endêmicas de malária). As elevações da metemoglobina são geralmente modestas e assintomáticas, mas ocasionalmente metemoglobinemia significativa pode causar cianose e falta de ar, exigindo a descontinuação da medicação. A primaquina não é considerada segura na gravidez devido ao possível risco de hemólise e metahemoglobina no feto. As diretrizes de malária mais recentes da OMS (2010) têm informações conflitantes sobre o seu uso durante a lactação. Eles citam a amamentação como uma contra-indicação para administração de primaquina para malária P. falciparum, mas permitem o uso de primaquina para P. vivax durante a lactação se o bebê amamentado não for deficiente em G6PD. Nenhum estudo foi feito em mulheres lactantes para determinar a segurança da primaquina na amamentação ou o momento ideal de administração, no entanto, o relaxamento das diretrizes na infância sugere potencial para seu uso seguro na lactação. Alguns autores observam que a dosagem única diária de primaquina pode permitir uma amamentação segura se a mãe bombear o leite no momento em que as concentrações máximas de leite são esperadas e descartar esse leite.

Algumas inferências sobre o comportamento esperado da primaquina na lactação podem ser feitas a partir de suas propriedades farmacológicas conhecidas. A farmacocinética da primaquina foi bem caracterizada em indivíduos saudáveis ​​e pacientes com malária após administração oral única e múltipla. As concentrações máximas são alcançadas dentro de 2-3 horas após a administração e a meia-vida de eliminação plasmática é de aproximadamente 7 horas. É extensivamente distribuído nos tecidos e amplamente metabolizado em carboxiprimaquina inerte, o principal metabólito plasmático, que sofre biotransformação adicional em metabólitos desconhecidos que provavelmente são mais tóxicos do que o composto original. A identificação de outros metabólitos em humanos tem sido difícil porque os metabólitos de aminofenóis esperados são instáveis. Até recentemente, técnicas para separar enantiômeros positivos e negativos para primaquina e carboxiprimaquina não eram possíveis, novamente obscurecendo os mecanismos tóxicos e terapêuticos da droga.

A primaquina tem biodisponibilidade oral limitada e as concentrações plasmáticas em adultos são geralmente baixas, tornando as concentrações perigosamente altas no leite materno improváveis ​​do ponto de vista teórico. No entanto, dados recentes sugerem que existe uma diferença de sexo anteriormente não reconhecida na farmacocinética da medicação em homens e mulheres, com as mulheres acumulando concentrações mais altas da droga do que os homens. Como os efeitos colaterais da primaquina parecem estar relacionados à dose, esse achado pode ser significativo. O tempo para a concentração máxima é de cerca de 2-3 horas (mais longo para as mulheres do que para os homens) e os investigadores esperariam ver um pequeno atraso em atingir as concentrações máximas no leite materno. A primaquina tem um baixo peso molecular (259) e um pH ligeiramente básico, tornando-a mais provável de ser transferida para o leite materno.

A literatura sobre farmacocinética de medicamentos no leite materno é escassa, mas começou a atrair o interesse de pesquisadores e ativistas de direitos humanos que observam que as mulheres são sistematicamente excluídas da pesquisa médica em virtude do estado de gravidez ou lactação. Como resultado, durante esses dois estados, as propriedades farmacocinéticas das drogas permanecem pouco compreendidas e muitas de nossas abordagens terapêuticas clínicas são baseadas em consenso e conjecturas. Não foram realizados estudos farmacocinéticos para medir a excreção de primaquina no leite materno. Alguns estudos foram feitos com outros antimaláricos durante a lactação e mostraram baixos níveis da droga no leite materno durante o tratamento. A amostragem venosa frequente necessária para a pesquisa farmacocinética não é ideal para os participantes, especialmente em populações pediátricas. Esforços recentes têm sido feitos para avaliar a utilidade de amostras capilares ou de saliva como medidas alternativas de amostragem.