Farmakokinetyka prymachiny u kobiet karmiących piersią i ich niemowląt

Tło Masa malarii spada najbardziej na małe dzieci i kobiety w ciąży, ale niewiele jest badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leków przeciwmalarycznych w czasie ciąży i laktacji. Jedynym zalecanym lekiem stosowanym w radykalnym leczeniu P.vivax jest prymachina. Wytyczne WHO z 2010 roku dotyczące malarii zalecają jej stosowanie u wszystkich chorych z zakażeniem P.vivax na terenach o niskiej transmisji, przy braku przeciwwskazań. Primachina jest przeciwwskazana w ciąży. Okres poporodowy stanowi kluczową okazję do ostatecznego leczenia kobiet, które cierpią na wielokrotne nawroty malarii podczas ciąży. Wytyczne WHO dotyczące leczenia malarii z 2010 r. zezwalają na stosowanie prymachiny w okresie laktacji, ale do tej pory nie ma badań określających ilościowo wydzielanie prymachiny do mleka matki, a dawka, na jaką byłyby narażone niemowlęta karmione piersią, jest nieznana. Badacze proponują zbadanie farmakokinetyki prymachiny w osoczu matki i niemowlęcia oraz w mleku matki podczas 14-dniowego radykalnego leczenia P. vivax.

Racjonalne uzasadnienie

Globalne obciążenie malarią jest ogromne, z około 1-2 milionami zgonów rocznie i wielokrotnie większą liczbą produktywnych dni utraconych z powodu choroby. Plasmodium vivax jest najbardziej rozpowszechnionym gatunkiem malarii, powodującym 132-391 milionów infekcji klinicznych każdego roku i 80-90% przypadków malarii w Azji, na Bliskim Wschodzie iw zachodnim Pacyfiku. Pomimo swojego rozpowszechnienia P. vivax do niedawna nie był przedmiotem badań, a jego efekty i optymalne metody leczenia wciąż nie są w pełni poznane. Chociaż rzadko jest to infekcja śmiertelna, P. vivax powoduje wysoki poziom zachorowalności ze względu na przewlekły charakter infekcji. Ze względu na uśpione stadia wątrobowe (hipnozoity) choroba może nawracać przez lata, nawet po skutecznym wyeliminowaniu pasożytów z krwi. W miejscach, w których istnieją nadzieje na wyeliminowanie malarii, oznacza to, że zarażone osoby nadal są żywicielami, nawet jeśli transmisja przenoszona przez wektory zostanie tymczasowo przerwana i może potencjalnie rozpocząć nowy cykl transmisji z każdym nawrotem. Każdy z tych nawrotów powoduje znaczną zachorowalność i niewielkie ryzyko śmiertelności zakażonych.

Obciążenia te nasilają się w czasie ciąży, kiedy kobiety doświadczają względnego osłabienia odporności i mogą doświadczać nawrotów co 4-8 tygodni. Malaria wywołana przez P.vivax w ciąży jest związana z niską masą urodzeniową i anemią; małopłytkowość; zwiększone ryzyko utraty płodu, przedwczesnego porodu, śmiertelności noworodków i niemowląt; a na niektórych obszarach ryzyko wrodzonej malarii (ciężka choroba przypominająca posocznicę). W Azji Południowo-Wschodniej, gdzie badacze proponują przeprowadzenie naszych badań, większość przypadków wrodzonej malarii pochodzi z infekcji vivax. Te kobiety mogą mieć trochę wytchnienia w okresie poporodowym, z nawrotami oddalonymi od siebie, ale często powracają ponownie w kolejnych ciążach. Nowe ciąże pod koniec laktacji są powszechne w wielu obszarach endemicznych malarii, w tym w naszym otoczeniu, co sprawia, że ​​ostateczne leczenie infekcji vivax u tych kobiet jest bardzo trudne ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa prymachiny dla karmionego piersią niemowlęcia.

Chociaż farmakopea przeciwmalaryczna rozszerzyła się w ciągu ostatniej dekady, prymachina pozostaje jedynym ostatecznym sposobem leczenia hipnozoitowych form Plasmodium vivax i ovale. Po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1946 r., 14-dniowa kuracja eliminuje pasożyty z wątroby. Jednak ten lek wiąże się z ryzykiem methemoglobinemii i ostrej hemolizy wewnątrznaczyniowej u gospodarzy z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) (często na obszarach endemicznych malarii). Zwiększenie stężenia methemoglobiny jest na ogół niewielkie i bezobjawowe, ale czasami znaczna methemoglobinemia może powodować sinicę i duszność, co wymaga odstawienia leku. Primachina nie jest uważana za bezpieczną w ciąży ze względu na możliwe ryzyko hemolizy i methemoglobiny u płodu. Najnowsze wytyczne WHO dotyczące malarii (2010) zawierają sprzeczne informacje na temat jej stosowania w okresie laktacji. Podają karmienie piersią jako przeciwwskazanie do podawania prymachiny w przypadku malarii P. falciparum, ale zezwalają na stosowanie prymachiny w przypadku P. vivax podczas laktacji, jeśli niemowlę karmione piersią nie ma niedoboru G6PD. Nigdy nie przeprowadzono badań u kobiet w okresie laktacji w celu określenia bezpieczeństwa prymachiny w okresie karmienia piersią lub optymalnego czasu podawania, jednak złagodzenie wytycznych w okresie niemowlęcym sugeruje potencjał jej bezpiecznego stosowania w okresie laktacji. Niektórzy autorzy zauważają, że dawkowanie prymachiny raz dziennie może pozwolić na bezpieczne karmienie piersią, jeśli matka odciąga mleko w czasie, gdy spodziewane jest maksymalne stężenie w mleku, i wyrzuca to mleko.

Pewne wnioski na temat oczekiwanego zachowania prymachiny w laktacji można wyciągnąć na podstawie jej znanych właściwości farmakologicznych. Farmakokinetyka prymachiny została dobrze scharakteryzowana u zdrowych ochotników i chorych na malarię po jednorazowym i wielokrotnym podaniu doustnym. Maksymalne stężenie osiągane jest w ciągu 2-3 godzin po podaniu, a okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi ~7 godzin. Jest szeroko rozprowadzany w tkankach i w dużym stopniu metabolizowany do obojętnej karboksyprimachiny, głównego metabolitu osoczowego, który podlega dalszej biotransformacji do nieznanych metabolitów, które są prawdopodobnie bardziej toksyczne niż związek macierzysty. Identyfikacja innych metabolitów u ludzi była trudna do zrealizowania, ponieważ oczekiwane metabolity aminofenolu są niestabilne. Do niedawna techniki oddzielania dodatnich i ujemnych enancjomerów prymachiny i karboksyprimachiny nie były możliwe, co ponownie przesłania toksyczne i terapeutyczne mechanizmy leku.

Primachina ma ograniczoną biodostępność po podaniu doustnym, a jej stężenia w osoczu dorosłych są na ogół niskie, co sprawia, że ​​z teoretycznego punktu widzenia niebezpiecznie wysokie stężenia w mleku matki są mało prawdopodobne. Jednak ostatnie dane sugerują, że istnieje wcześniej nierozpoznana różnica płci w farmakokinetyce leku u mężczyzn i kobiet, przy czym kobiety gromadzą wyższe stężenia leku niż mężczyźni. Ponieważ skutki uboczne prymachiny wydają się być zależne od dawki, odkrycie to może być znaczące. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi około 2-3 godzin (dłużej u kobiet niż u mężczyzn), a badacze spodziewają się krótkiego opóźnienia w osiągnięciu maksymalnego stężenia w mleku matki. Primachina ma niską masę cząsteczkową (259) i lekko zasadowe pH, co zwiększa prawdopodobieństwo przenikania do mleka matki.

Literatura na temat farmakokinetyki leków w mleku matki jest skąpa, ale zaczęła wzbudzać zainteresowanie badaczy i działaczy na rzecz praw człowieka, którzy zauważają, że kobiety są często systematycznie wykluczane z badań medycznych ze względu na status ciąży lub laktacji. W rezultacie w tych dwóch stanach właściwości farmakokinetyczne leków pozostają słabo poznane, a wiele z naszych klinicznych podejść terapeutycznych opiera się na konsensusie i przypuszczeniach. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych w celu określenia przenikania prymachiny do mleka matki. Przeprowadzono kilka badań innych leków przeciwmalarycznych stosowanych w okresie laktacji i wykazano niski poziom leku w mleku matki podczas leczenia. Częste pobieranie próbek żylnych niezbędne do badań farmakokinetycznych nie jest idealne dla uczestników, zwłaszcza w populacjach pediatrycznych. Ostatnio podjęto wysiłki w celu oceny przydatności próbek kapilarnych lub śliny jako alternatywnych metod pobierania próbek.