Pharmacocinétique de la primaquine chez les femmes allaitantes et leurs nourrissons

Contexte Le poids du paludisme pèse le plus lourdement sur les jeunes enfants et les femmes enceintes, mais les études sur l'innocuité des antipaludiques pendant la grossesse et l'allaitement sont peu nombreuses. Le seul médicament recommandé utilisé pour le traitement radical de P.vivax est la primaquine. Les directives 2010 de l'OMS sur le paludisme recommandent son utilisation chez tous les patients infectés par P. vivax dans les zones de faible transmission, en l'absence de contre-indications. La primaquine est contre-indiquée pendant la grossesse. La période post-partum présente une opportunité clé pour traiter définitivement les femmes qui souffrent de multiples rechutes de paludisme pendant la grossesse. Les directives de traitement du paludisme de l'OMS de 2010 autorisent l'utilisation de la primaquine pendant l'allaitement, mais il n'existe à ce jour aucune étude quantifiant l'excrétion de la primaquine dans le lait maternel et la dose à laquelle les nourrissons allaités seraient exposés est inconnue. Les chercheurs proposent d'étudier la pharmacocinétique de la primaquine dans le plasma maternel et infantile et dans le lait maternel au cours d'un traitement radical de 14 jours de P.vivax.

Raisonnement

Le fardeau mondial du paludisme est lourd, avec environ 1 à 2 millions de décès chaque année et plusieurs fois ce nombre de jours productifs perdus à cause de la maladie. Plasmodium vivax est l'espèce de paludisme la plus répandue, entraînant 132 à 391 millions d'infections cliniques chaque année et 80 à 90 % du paludisme en Asie, au Moyen-Orient et dans le Pacifique occidental. Malgré sa prévalence, P.vivax n'a pas fait l'objet de recherches jusqu'à récemment, et ses effets et ses traitements optimaux ne sont toujours pas entièrement compris. Bien qu'il s'agisse rarement d'une infection mortelle, P. vivax entraîne des niveaux élevés de morbidité en raison de la nature chronique de l'infection. En raison des stades dormants du foie (hypnozoïtes), la maladie peut continuer à se reproduire pendant des années, même après qu'un traitement efficace a éliminé les parasites du sang. Dans les milieux où l'on espère éradiquer le paludisme, cela signifie que les personnes infectées continuent d'être des hôtes même si la transmission vectorielle est temporairement interrompue, et pourraient potentiellement commencer un nouveau cycle de transmission à chaque rechute. Chacune de ces rechutes entraîne une morbidité importante et un faible risque de mortalité pour les personnes infectées.

Ces fardeaux sont amplifiés pendant la grossesse lorsque les femmes subissent une immunosuppression relative et peuvent connaître des rechutes toutes les 4 à 8 semaines. Le paludisme à P. vivax pendant la grossesse est associé à un faible poids à la naissance et à l'anémie ; thrombocytopénie; risque accru de perte fœtale, d'accouchement prématuré, de mortalité néonatale et infantile; et, dans certaines régions, risque de paludisme congénital (maladie grave ressemblant à une septicémie). En Asie du Sud-Est, où les enquêteurs se proposent de mener notre étude, la majorité des cas de paludisme congénital sont dus à une infection à vivax. Ces femmes peuvent avoir un certain répit pendant la période post-partum, avec des rechutes plus espacées, mais rechutent fréquemment lors de grossesses ultérieures. Les nouvelles grossesses en fin de lactation sont courantes dans de nombreuses zones d'endémie palustre, y compris dans notre contexte, ce qui rend le traitement définitif des infections à vivax chez ces femmes très difficile en l'absence de données sur l'innocuité de la primaquine pour le nourrisson allaité.

Bien que la pharmacopée antipaludique se soit développée au cours de la dernière décennie, la primaquine reste le seul traitement définitif des formes hypnozoïtes de Plasmodium vivax et ovale. Synthétisé pour la première fois en 1946, un traitement de 14 jours éradique les parasites du foie. Cependant, ce médicament a été associé à un risque de méthémoglobinémie et d'hémolyse intravasculaire aiguë chez les hôtes déficients en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (G6PD) (fréquent dans les zones d'endémie palustre). Les élévations de la méthémoglobine sont généralement modestes et asymptomatiques, mais une méthémoglobinémie parfois importante peut provoquer une cyanose et un essoufflement nécessitant l'arrêt du médicament. La primaquine n'est pas considérée comme sûre pendant la grossesse en raison du risque possible d'hémolyse et de méthémoglobine chez le fœtus. Les directives les plus récentes de l'OMS sur le paludisme (2010) contiennent des informations contradictoires sur son utilisation pendant l'allaitement. Ils citent l'allaitement comme contre-indication à l'administration de primaquine pour le paludisme à P. falciparum, mais autorisent l'utilisation de la primaquine pour P. vivax pendant l'allaitement si le nourrisson allaité n'est pas déficient en G6PD. Aucune étude n'a jamais été réalisée chez les femmes allaitantes pour déterminer l'innocuité de la primaquine pendant l'allaitement ou le moment optimal d'administration, cependant, l'assouplissement des directives dans la petite enfance suggère un potentiel pour son utilisation sûre pendant l'allaitement. Certains auteurs notent que l'administration une fois par jour de la primaquine pourrait permettre un allaitement en toute sécurité si la mère tire le lait au moment où les concentrations maximales de lait sont attendues et jette ce lait.

Certaines conclusions sur le comportement attendu de la primaquine pendant l'allaitement peuvent être tirées de ses propriétés pharmacologiques connues. La pharmacocinétique de la primaquine a été bien caractérisée chez des sujets sains et des patients atteints de paludisme après administration orale unique et multiple. Les concentrations maximales sont atteintes dans les 2 à 3 heures suivant l'administration et la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 7 heures. Il est largement distribué dans les tissus et largement métabolisé en carboxyprimaquine inerte, le principal métabolite plasmatique, qui subit une biotransformation supplémentaire en métabolites inconnus qui sont probablement plus toxiques que le composé d'origine. L'identification d'autres métabolites chez l'homme a été difficile à poursuivre car les métabolites attendus des aminophénols sont instables. Jusqu'à récemment, les techniques pour séparer les énantiomères positifs et négatifs de la primaquine et de la carboxyprimaquine n'étaient pas possibles, masquant à nouveau les mécanismes toxiques et thérapeutiques du médicament.

La primaquine a une biodisponibilité orale limitée et les concentrations plasmatiques chez l'adulte sont généralement faibles, ce qui rend peu probable d'un point de vue théorique des concentrations dangereusement élevées dans le lait maternel. Cependant, des données récentes suggèrent qu'il existe une différence entre les sexes auparavant non reconnue dans la pharmacocinétique du médicament chez les hommes et les femmes, les femmes accumulant des concentrations de médicament plus élevées que les hommes. Étant donné que les effets secondaires de la primaquine semblent être liés à la dose, ce résultat pourrait être significatif. Le délai d'obtention de la concentration maximale est d'environ 2 à 3 heures (plus long pour les femmes que pour les hommes) et les chercheurs s'attendent à voir un court délai pour atteindre les concentrations maximales du lait maternel. La primaquine a un faible poids moléculaire (259) et un pH légèrement basique, ce qui la rend plus susceptible de passer dans le lait maternel.

La littérature sur la pharmacocinétique des médicaments dans le lait maternel est rare mais a commencé à capter l'intérêt des chercheurs et des militants des droits de l'homme qui notent que les femmes sont souvent systématiquement exclues de la recherche médicale en raison de leur statut de femme enceinte ou allaitante. En conséquence, pendant ces deux états, les propriétés pharmacocinétiques des médicaments restent mal comprises, et une grande partie de nos approches thérapeutiques cliniques sont basées sur le consensus et la conjecture. Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée pour mesurer l'excrétion de la primaquine dans le lait maternel. Quelques études ont été réalisées sur d'autres antipaludiques pendant l'allaitement et ont montré de faibles niveaux de médicament dans le lait maternel pendant le traitement. Le prélèvement veineux fréquent nécessaire à la recherche pharmacocinétique n'est pas idéal pour les participants, en particulier dans les populations pédiatriques. Des efforts récents ont été faits pour évaluer l'utilité des échantillons capillaires ou salivaires comme mesures d'échantillonnage alternatives.