Primaquine farmakokinetikk hos ammende kvinner og deres spedbarn

Bakgrunn Vekten av malaria faller tyngst på små barn og gravide kvinner, men studier av sikkerheten til malariamidler under graviditet og amming er få. Den eneste anbefalte medisinen som brukes til radikal behandling av P.vivax er primakin. WHO-retningslinjene for malaria fra 2010 anbefaler bruk hos alle pasienter med P.vivax-infeksjon i områder med lav overføring, i fravær av kontraindikasjoner. Primaquine er kontraindisert under graviditet. Postpartumperioden gir en nøkkelmulighet til definitivt å behandle kvinner som lider av flere malariatilbakefall under svangerskapet. WHOs retningslinjer for malariabehandling fra 2010 tillater bruk av primakin under amming, men det er hittil ingen studier som kvantifiserer primakinutskillelse i morsmelk, og dosen som ammede spedbarn vil bli utsatt for er ukjent. Etterforskerne foreslår å studere farmakokinetikken til primakin i mors- og spedbarnsplasma og i morsmelk under en 14 dagers radikal behandling av P.vivax.

Begrunnelse

Den globale byrden av malaria er stor, med omtrent 1-2 millioner dødsfall hvert år og mange ganger så mange produktive dager tapt på grunn av sykdom. Plasmodium vivax er den mest utbredte malariaarten, noe som resulterer i 132-391 millioner kliniske infeksjoner hvert år og 80-90% av malaria i Asia, Midtøsten og det vestlige Stillehavet. Til tross for utbredelsen har P.vivax ikke vært et fokus for forskning før nylig, og dens effekter og optimale behandlinger er fortsatt ikke fullt ut forstått. Selv om det sjelden er en dødelig infeksjon, forårsaker P.vivax høye nivåer av sykelighet på grunn av infeksjonens kroniske natur. På grunn av sovende leverstadier (hypnozoitter), kan sykdom fortsette å gjenta seg i årevis, selv etter at effektiv behandling har eliminert parasittene fra blodet. I omgivelser der det er håp om utryddelse av malaria, betyr dette at infiserte personer fortsetter å være verter selv om vektorbåren overføring avbrytes midlertidig, og potensielt kan starte en ny overføringssyklus med hvert tilbakefall. Hvert av disse tilbakefallene forårsaker en betydelig mengde sykelighet og en liten dødelighetsrisiko for de smittede.

Disse belastningene forstørres under svangerskapet når kvinner opplever relativ immunsuppresjon og kan oppleve tilbakefall hver 4.-8. uke. P.vivax malaria under graviditet er assosiert med lav fødselsvekt og anemi; trombocytopeni; økt risiko for tap av foster, for tidlig fødsel, neonatal og spedbarnsdødelighet; og, i noen områder, risiko for medfødt malaria (en alvorlig, sepsislignende sykdom). I Sørøst-Asia, hvor etterforskerne foreslår å gjennomføre vår studie, er flertallet av tilfellene av medfødt malaria fra vivax-infeksjon. Disse kvinnene kan ha litt pusterom i postpartum-perioden, med tilbakefall plassert lenger fra hverandre, men får ofte tilbakefall igjen i påfølgende svangerskap. Nye graviditeter under slutten av amming er vanlige i mange malaria-endemiske områder, inkludert våre omgivelser, noe som gjør definitiv behandling av vivax-infeksjoner hos disse kvinnene svært utfordrende i fravær av data om sikkerheten til primakin for det ammende spedbarnet.

Selv om farmakopeen mot malaria har utvidet seg det siste tiåret, er primakin fortsatt den eneste definitive behandlingen for hypnozoittformene Plasmodium vivax og ovale. Først syntetisert i 1946, en 14 dagers behandling utrydder parasittene fra leveren. Imidlertid har denne medisinen vært assosiert med en risiko for methemoglobinemi og akutt intravaskulær hemolyse i verter med mangel på glukose-6-fosfat-dehydrogenase (G6PD) (vanlig i malaria-endemiske områder). Økningene i methemoglobin er generelt beskjedne og asymptomatiske, men noen ganger kan betydelig methemoglobinemi forårsake cyanose og kortpustethet som krever seponering av medisinen. Primaquine anses ikke som trygt under graviditet på grunn av mulig risiko for hemolyse og methemoglobin hos fosteret. De siste WHOs malariaretningslinjer (2010) har motstridende informasjon om bruken under amming. De nevner amming som en kontraindikasjon for administrering av primakin for P. falciparum malaria, men tillater bruk av primakin for P. vivax under amming dersom det ammede spedbarnet ikke har G6PD-mangel. Ingen studier har noen gang blitt gjort hos ammende kvinner for å bestemme sikkerheten til primakin ved amming eller det optimale tidspunktet for administrering, men lempelsen av retningslinjene i spedbarnsalderen antyder potensial for sikker bruk ved amming. Noen forfattere bemerker at primaquines dosering én gang daglig kan tillate sikker amming hvis moren pumper melken på det tidspunktet når maksimale melkekonsentrasjoner forventes og kaster den melken.

Noen slutninger om den forventede oppførselen til primakin ved amming kan trekkes fra dets kjente farmakologiske egenskaper. Primakins farmakokinetikk har vært godt karakterisert hos friske forsøkspersoner og malariapasienter etter enkelt- og multippel oral dosering. Maksimal konsentrasjon nås innen 2-3 timer etter dosering og plasmaeliminasjonshalveringstiden er ~7 timer. Det distribueres i stor grad i vevet og metaboliseres i stor grad til inert karboksyprimakin, hovedplasmametabolitten, som gjennomgår ytterligere biotransformasjon til ukjente metabolitter som sannsynligvis er mer toksiske enn moderforbindelsen. Identifikasjon av andre metabolitter hos mennesker har vært vanskelig å forfølge fordi de forventede aminofenolmetabolittene er ustabile. Inntil nylig har teknikker for å skille positive og negative enantiomerer for primakin og karboksyprimakin ikke vært mulig, noe som igjen tilslører de toksiske og terapeutiske mekanismene til stoffet.

Primaquine har begrenset oral biotilgjengelighet og plasmakonsentrasjoner hos voksne er generelt lave, noe som gjør farlig høye konsentrasjoner i morsmelk usannsynlig fra et teoretisk synspunkt. Nyere data tyder imidlertid på at det eksisterer en tidligere ukjent kjønnsforskjell i farmakokinetikken til medisinen hos menn og kvinner, med kvinner som akkumulerer høyere legemiddelkonsentrasjoner enn menn. Siden bivirkninger av primakin ser ut til å være doserelaterte, kan dette funnet være signifikant. Tiden til maksimal konsentrasjon er omtrent 2-3 timer (lengre for kvinner enn for menn), og etterforskerne forventer å se et kort etterslep med å nå maksimale morsmelkkonsentrasjoner. Primaquine har lav molekylvekt (259) og litt basisk pH, noe som gjør det mer sannsynlig å overføres til morsmelk.

Litteratur om medisinfarmakokinetikk i morsmelk er sparsom, men har begynt å fange interessen til forskere og menneskerettighetsaktivister som konstaterer at kvinner ofte systematisk blir ekskludert fra medisinsk forskning på grunn av gravid eller ammende status. Som et resultat av disse to tilstandene forblir de farmakokinetiske egenskapene til legemidler dårlig forstått, og mye av våre kliniske terapeutiske tilnærminger er basert på konsensus og formodninger. Ingen farmakokinetiske studier er gjort for å måle primakinutskillelse i morsmelk. Noen få studier er gjort av andre antimalariamidler under amming og har vist lave nivåer av legemiddel i morsmelk under behandling. Den hyppige venøse prøvetakingen som er nødvendig for farmakokinetisk forskning er ikke ideell for deltakere, spesielt i pediatriske populasjoner. Nylig innsats har blitt gjort for å evaluere nytten av kapillær- eller spyttprøver som alternative prøvetakingstiltak.